Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

Nach der aktuellen 5. WHO-Klassifikation der hämatolymphatischen Tumoren (WHO-HAEM5) wird das "DLBCL, nicht weiter spezifiziert" (DLBCL, NOS), von anderen reifzelligen aggressiven bzw. blastischen B-Zell-Lymphomen abgegrenzt. Innerhalb des DLBCL lassen sich verschiedene Varianten anhand morphologischer, immunphänotypischer, genetischer und molekularbiologischer Merkmale unterscheiden.

Genomische Klassifikationen identifizieren darüber hinaus molekulare Subgruppen mit charakteristischen Mutationsprofilen, darunter EZB-, MCD-, BN2- und N1-Subtypen, sowie alternativ Cluster (C1–C5). Diese Konzepte verbessern das biologische Verständnis des DLBCL, haben jedoch derzeit (2026) noch keinen flächendeckenden direkten Einfluss auf die klinische Routinetherapie.

Morphologische Varianten

• zentroblastisch
• immunoblastisch
• anaplastisch

Varianten nach Genexpressionsprofil (Cell of Origin)

• GCB-DLBCL (germinal center B-cell-like)
• ABC-DLBCL (activated B-cell-like)

Das PMBCL (primär mediastinales B-Zell-Lymphom) wird mittlerweile als eigene Entität klassifiziert.

Immunhistochemische Varianten

Immunhistochemische Varianten werden u.a. anhand der Expression von CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC und BCL2 unterschieden. Die gleichzeitige Überexpression von MYC und BCL2 („Double-Expressor"-Status) ist mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert, definiert jedoch keine eigenständige Entität.

Genetische Varianten

Genetische Varianten innerhalb des DLBCL, NOS können durch Aberrationen von MYC, BCL2 und/oder BCL6 gekennzeichnet sein, sofern diese nicht entitätsdefinierend sind. Tumoren mit entitätsdefinierenden Rearrangements dieser Gene (sogenannte „Double-hit"- bzw. „Triple-hit"-Lymphome) werden den hochaggressiven B-Zell-Lymphomen (HGBL) zugeordnet und fallen nicht unter DLBCL, NOS.

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist mit etwa 30 % das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom. Die Inzidenz liegt in Europa bei etwa 5–7 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Das mediane Erkrankungsalter beträgt etwa 64 Jahre; prinzipiell kann die Erkrankung in jedem Lebensalter auftreten. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.

Die Ätiologie des DLBCL ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Als Risikofaktoren gelten angeborene oder erworbene Immundefekte bzw. Immunschwächen, z.B. im Rahmen einer HIV-Infektion, einer immunsuppressiven Therapie oder nach Transplantationen. Weitere Risikofaktoren umfassen Autoimmunerkrankungen, chronische Entzündungen, Infektionen (z.B. mit EBV) sowie ein höheres Lebensalter. In der Mehrzahl der Fälle entsteht das DLBCL als de-novo-Lymphom, es kann jedoch auch sekundär aus einem indolenten B-Zell-Lymphom hervorgehen.

Histologisch zeigt sich ein diffuses Wachstum großer atypischer lymphatischer Zellen mit prominenten Nukleolen und hoher mitotischer Aktivität. Bei nodalem Befall ist häufig der gesamte Lymphknoten infiltriert, teilweise mit Ausbreitung in das angrenzende Fettgewebe. Die Tumorzellen exprimieren immunhistochemisch typischerweise die B-Zell-Marker CD20, CD19, CD79a und PAX5.

Das klinische Bild ist variabel. Typisch ist eine rasch progrediente Lymphknotenvergrößerung. Häufige Symptome sind B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Leistungsminderung sowie rasch zunehmende Tumormassen. Schmerzen oder Organfunktionsstörungen können durch extranodalen Befall entstehen.

Extranodale Manifestationen sind häufig und können u.a. den Gastrointestinaltrakt, das Knochenmark, die Haut, den Hoden, das ZNS sowie den Knochen betreffen. Das DLBCL kann nahezu jedes Organ befallen.

Die Diagnostik umfasst Anamnese mit Erhebung von B-Symptomen, körperliche Untersuchung, Histologie, Bildgebung und Labordiagnostik.

Histologische Sicherung

Goldstandard der Diagnosesicherung ist die Exzisionsbiopsie eines Lymphknotens oder extranodalen Manifestationsortes mit anschließender Histologie und Immunhistologie sowie molekularer Diagnostik zur Subtypisierung. Eine alleinige Feinnadelpunktion ist in der Regel nicht ausreichend.

Bildgebung und Staging

Zum Standardstaging gehören FDG-PET/CT sowie CT von Hals, Thorax, Abdomen und Becken. Die Stadieneinteilung erfolgt anhand der Ann-Arbor-Klassifikation bzw. der Lugano-Klassifikation. Eine Knochenmarkdiagnostik ist in ausgewählten Fällen indiziert. Bei erhöhtem Risiko für eine ZNS-Beteiligung (z.B. hoher IPI, bestimmte extranodale Manifestationen) sollte eine Liquordiagnostik erfolgen. Im Gegensatz zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen existiert beim DLBCL kein einzelner spezifischer zytogenetischer Marker.

Labor

Laboruntersuchungen umfassen u.a. großes Blutbild, LDH, Leberwerte, Kreatinin, Harnsäure, Entzündungsparameter, Immunglobuline, β2-Mikroglobulin sowie eine Hepatitis- und HIV-Serologie.

Molekulardiagnostik

Die molekulare Diagnostik umfasst insbesondere FISH auf MYC, BCL2 und BCL6, Immunhistochemie sowie gegebenenfalls NGS-basierte Analysen. Die biologische Charakterisierung gewinnt zunehmend therapeutische Bedeutung.

In etwa 70 % der Fälle liegt ein primär nodaler Befall vor, in rund 30 % findet sich ein extranodales Tumorwachstum. Das Staging erfolgt anhand der Ann-Arbor-Klassifikation. Zusätzlich ist der internationale prognostische Index (IPI) entscheidend für die Risikostratifizierung und Therapieplanung.

Der Internationale Prognostische Index (IPI) ist der wichtigste klinische Prognosefaktor. Er berücksichtigt:

• Alter > 60 Jahre
• ECOG-Status ≥ 2
• LDH-Erhöhung
• Ann-Arbor-Stadium III oder IV
• mehr als ein extranodaler Befall

Weitere relevante Faktoren sind:

• Bulky disease
• molekulare Hochrisikokonstellationen (z.B. Double-hit-/Triple-hit-Status)
• frühes Therapieansprechen im FDG-PET/CT
• zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und MRD-Analysen (zunehmende prognostische Bedeutung)

Die Therapie richtet sich nach Stadium, Alter, Allgemeinzustand (ECOG-Score), IPI, Komorbiditäten sowie biologischen und molekularen Risikofaktoren.

Erstlinientherapie

Die Standardtherapie in der Erstlinie besteht aus einer anti-CD20-basierten Immunchemotherapie.

Frühe Stadien (Ann Arbor I–II)

Bei Patienten in frühen Stadien (I–II) ohne Risikofaktoren kann eine verkürzte Immunchemotherapie (z.B. 4 Zyklen R-CHOP) ggf. mit einer Involved-site-Radiotherapie kombiniert werden. Bei zusätzlichen Risikofaktoren erfolgt eine intensivere risikoadaptierte Therapie.

Fortgeschrittene Stadien (Ann Arbor III–IV)

Bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko (IPI 2–5) stellt die Kombination aus Polatuzumab-Vedotin mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) die bevorzugte Erstlinienoption dar. R-CHOP bleibt insbesondere bei niedrigerem Risiko oder fehlender Eignung für Pola-R-CHP weiterhin eine relevante Option.

ZNS-Prophylaxe

Bei Hochrisikopatienten (z.B. hoher IPI, extranodaler Befall insbesondere an Hoden, Nieren/Nebennieren oder ZNS-nahen Strukturen) kann eine systemische ZNS-Prophylaxe mit hochdosiertem Methotrexat (i.v.) erfolgen. Die intrathekale Therapie allein gilt als unzureichend und wird nicht routinemäßig empfohlen.

Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung

Die Therapiestrategie richtet sich nach Zeitpunkt des Rezidivs, Ansprechen auf Erstlinientherapie und Transplantationsfähigkeit.

Bei primär refraktärer Erkrankung oder Frührezidiv (< 12 Monate) stellt die CAR-T-Zell-Therapie bei geeigneten Patienten den bevorzugten Zweitlinienstandard dar. Zugelassene Produkte sind u.a. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-Ciloleucel und Lisocabtagen-Maraleucel.

Bei Patienten mit spätem Rezidiv (> 12 Monate) und chemosensitiver Erkrankung kann eine Salvage-Immunchemotherapie mit anschließender Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation erfolgen.

Weitere Therapien

Für Patienten mit mehrfach rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, insbesondere nach CAR-T-Zell-Therapie oder bei nicht transplantationsfähigen Patienten, stehen neuartige Immuntherapien zur Verfügung. Hierzu zählen insbesondere bispezifische Antikörper mit gleichzeitiger Bindung an CD3 und CD20, z.B.:

• Epcoritamab
• Glofitamab
• Odronextamab

Bispezifische Antikörper werden vor allem nach mehreren Vortherapien und häufig nach CAR-T-Zell-Therapie eingesetzt. Weitere zielgerichtete Substanzen wie Loncastuximab-Tesirin können in späteren Therapielinien eingesetzt werden. Die Integration neuer Immuntherapien in frühere Therapielinien ist Gegenstand aktueller Studien und wird die Therapiealgorithmen voraussichtlich weiter verändern.

Supportivtherapie

Die Supportivtherapie ist ein essenzieller Bestandteil der Behandlung. Sie umfasst insbesondere die Tumorlyseprophylaxe, z.B. mit Allopurinol oder Rasburicase, eine risikoadaptierte Infektionsprophylaxe, etwa eine Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie bei Risikopatienten, sowie G-CSF zur Neutropenieprophylaxe. Bei Bedarf erfolgt ein Transfusionssupport mit Erythrozyten- und/oder Thrombozytenkonzentraten. Bei CAR-T-Zell-Therapien und bispezifischen Antikörpern müssen insbesondere das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und neurotoxische Komplikationen (ICANS) berücksichtigt werden.

Therapieevaluation

Das Therapieansprechen wird mittels FDG-PET/CT anhand des Deauville-Scores beurteilt. Das End-of-treatment-PET gilt als Standard. Ein Interim-PET nach 2–4 Zyklen kann ergänzend erfolgen.

Unbehandelt verläuft das diffus großzellige B-Zell-Lymphom rasch progredient und meist letal. Unter moderner Immunchemotherapie ist die Erkrankung jedoch häufig heilbar, mit Heilungsraten von etwa 50–90 % je nach Risikokonstellation. Eine ungünstige Prognose ist u.a. mit einem Alter über 60 Jahre, fortgeschrittenem Stadium (III–IV), extranodalem Befall, reduziertem Allgemeinzustand, erhöhter LDH sowie molekularen Hochrisikokonstellationen assoziiert.

• Onkopedia Leitlinie: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), abgerufen am 07.04.2026
• Barraclough et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2024;42(6):e3202. doi:10.1002/hon.3202
• Eyre et al. ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(11):1263–1284. doi:10.1016/j.annonc.2025.07.014