Chinolon

Chinolone sind Chinolin-4-on-3-carbonsäuren sowie deren Aza-Analoga. Es existieren vier mögliche Ringsysteme als Grundgerüst:

• Chinolin (Chinolone im engeren Sinne)
• Cinnolin
• Naphthyridin
• Pyridopyrimidin

Als gemeinsames Strukturmerkmal besitzen sie eine Ketogruppe in C4-Position und eine Carbonsäure in C3-Stellung.

Ausgangssubstanz war die mittlerweile nicht mehr im Einsatz befindliche Nalidixinsäure, eine Naphthyridin-Carbonsäure. Neuere Chinolone besitzen meist an C6-Position ein Fluor-Atom (Fluorchinolone), wodurch sowohl die antibakterielle Aktivität als auch die zelluläre Aufnahme erhöht wird. Der Cyclopropyl-Rest am ersten Stickstoffatom, wie z.B. in Ciprofloxacin, erhöht die Breitspektrumaktivität.

Weitere Struktur-Wirkungsbeziehungen der Chinolone wurden intensiv untersucht. Beispielsweise erhöht ein alkylierter Pyrrolidin- oder Piperazinrest an C7 die Serumhalbwertszeit und verstärkt die Wirkung gegen grampositive Bakterien.^[1] Die basische Gruppe an C7 und die Carbonsäure-Gruppe an C3 bilden unter physiologischen Bedingungen ein Zwitterion. Es wird angenommen, dass der sterisch anspruchsvolle bizyklische Substituent an C7 in Moxifloxacin die Anfälligkeit für Efflux-Mechanismen verringert.

Chinolone werden bezüglich ihres Wirkprofils in vier Substanzklassen eingeteilt (Paul-Ehrlich-Gesellschaft, 1998)

Norfloxacin gehört zu den in Deutschland zugelassenen (Stand 2023) Wirkstoffen aus Gruppe 1. Die Substanz wird fast ausschließlich als Mittel der zweiten Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfekten eingesetzt, da sie das Erregerspektrum vor allem im gramnegativen Bereich (incl. Pseudomonas aeruginosa) gut erfasst und sehr gut nierengängig ist.

In Deutschland zurzeit (2023) zugelassene Substanzen der Gruppe 2 sind Ciprofloxacin und Ofloxacin. Enoxacin und Fleroxacin sind außer Handel. In der Tiermedizin sind v.a. Enrofloxacin und Marbofloxacin in Verwendung. Sie besitzen ein breiteres Wirkungsspektrum, insbesondere im gramnegativen Bereich und bei intrazellulären Erregern. Dazu zählen:

• Enterobakterien
• Hämophilus influenzae
• atypische Erreger: Chlamydien, Legionellen, Mykoplasmen
• Pseudomonas
• schwach wirksam gegen Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken

Ciprofloxacin ist bei systemischen Infektionen einsetzbar und hat ein weites Spektrum an Indikationen:

• unkomplizierte Harnwegsinfektionen (Mittel der zweiten Wahl)
• Pyelonephritis
• Atemwegsinfektionen: Anwendung nur bei Verdacht auf gramnegative Erreger (incl. Pseudomonas) bei nosokomial erworbener Pneumonie
• chronische Otitis media, chronische Sinusitis
• schwere Magen-Darm-Infekte
• Haut- und Weichteilinfektionen, Knochen-, Gelenkinfektionen
• Milzbrand

Levofloxacin ist die in Deutschland zugelassene Substanz (Stand 2023) aus Gruppe 3. Grepafloxacin befindet sich nicht mehr im Handel.

Substanzen der Gruppe 3 haben im Vergleich zur Gruppe 2 eine bessere Wirksamkeit gegen grampositive Erreger (Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Enterokokken) und atypische Erreger (Chlamydien, Mykoplasmen, Legionellen). Sie wirken jedoch nur mäßig gegen Pseudomonas aeruginosa. Indikationen sind:

• schwere, vor allem nosokomiale Atemwegsinfekte
• komplizierte Harnwegsinfektionen (z.B. Pyelonephritis, chronische Prostatitis)
• schwere systemische Infekte
• Milzbrand

Desweiteren ist Levofloxacin Mittel der zweiten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie, akuter Sinusitis, akut exazerbierter COPD, komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen und Tuberkulose.

Moxifloxacin ist die Leitsubstanz der Gruppe 4. Trovafloxacin und Gatifloxacin sind außer Handel. Das Wirkspektrum entspricht weitestgehend der Gruppe 3, zusätzlich wirken die Substanzen dieser Gruppe gegen Anaerobier, jedoch nicht gegen Pseudomonas. Indikationen sind:

• schwere, vor allem nosokomiale Atemwegsinfekte
• schwere systemische Infekte

Mittel der zweiten Wahl ist Moxifloxacin unter anderem bei ambulant erworbener Pneumonie, akuter Sinusitis, akut exazerbierter COPD und Entzündungen des oberen weiblichen Genitaltrakts (incl. Salpingitis, Endometritis)

Chinolone der Gruppe 3 und 4 werden wegen ihrer Wirksamkeit gegen Pneumokokken auch "Atemwegschinolone" genannt.

Nadifloxacin ist ein topisches Antibiotikum, das bei leichten bis mittelschweren Formen der Akne vulgaris eingesetzt wird.

Folgende weitere Chinolone sind derzeit (2023) nicht in Deutschland zugelassen:

• Gemifloxacin
• Delafloxacin
• Finafloxacin
• Lomefloxacin

Chinolone wirken in wechselndem Ausmaß an der Gyrase (Topoisomerase II) und Topoisomerase IV. Beide Enzyme zählen zu den prokaryotischen Typ-II-Topoisomerasen, d.h. sie schneiden beide DNA-Stränge unter ATP-Verbrauch.

Durch Hemmung der Enzyme wird die Spiralisierung der DNA verhindert, was sukzessiv die Chromosomenlänge der bakteriellen DNA steigert. Diese kann schließlich nicht mehr korrekt abgelesen und repliziert werden, was zu einer verminderten Syntheseleistung der Bakterien führt.

Fluorchinolone sollen darüber hinaus auch durch andere, noch nicht vollends aufgeklärte Mechanismen wirken. Daher sollte man die ältere Gruppenbezeichnung Gyrasehemmer nicht mehr auf sie anwenden.

Fluorchinolone wirken sekundär bakterizid, d.h. sie töten vor allem proliferierende Erreger ab. Eine gleichzeitige Blockierung der Proteinbiosynthese oder der RNA-Synthese durch Makrolide, Chloramphenicol oder Rifampicin beeinträchtigt die Wirksamkeit der Chinolone zum Teil erheblich.

Gegen Fluorchinolone in der Regel resistent sind:^[2]

• Campylobacter spp.
• Neisseria gonorrhoeae
• Salmonella Typhi
• Shigella spp.

Die Pharmakokinetik einzelner Fluorchinolone unterscheidet sich unter Umständen beträchtlich (siehe Einzelartikel). Hier werden nur wichtige Gemeinsamkeiten angesprochen.

Mit Ausnahme des Norfloxacins werden alle Fluorchinolone bei oraler Gabe gut resorbiert. Ein pharmakokinetisches Charakteristikum der Chinolone ist ihr hohes Verteilungsvolumen. Dies ist ein Hinweis für die gute Gewebegängigkeit dieser Substanzen. Dadurch können hohe Konzentrationen im Gewebe und in den Zellen erreicht werden.

Klinisches Korrelat dieser Eigenschaften ist die gute Behandelbarkeit von Infektionen schwer erreichbarer Organsysteme (z.B. Knochen, Prostata) und die gute Wirksamkeit gegen intrazellulär aktive Bakterien (z.B. Legionella pneumophila, Mykoplasmen, Chlamydien).

Fluorchinolone wurden in der Vergangenheit bei einer Vielzahl verschiedener Infektonskrankheiten eingesetzt. Aufgrund ihres Nebenwirkungsprofil ist ihr Einsatz seit 2019 deutlich eingeschränkt worden. Bei üblicherweise selbstlimitierenden sowie leichten oder mittelschweren Atemwegsinfektionen (z.B. Sinusitis, Otitis media, Bronchitis) und Harnwegsinfektionen sind Fluorchinolone nur noch indiziert, wenn andere Antibiotika nicht wirksam bzw. nicht geeignet sind.

Weiterhin indiziert sind Fluorchinolone bei schweren Infektionen, insbesondere bei komplizierten Harnwegsinfektionen, u.a. bei Pyelonephritis und bakterieller Prostatitis.

Bereits im April 2019 hat das BfArM im Rahmen eines Risikobewertungsverfahrens aufgrund der schweren, möglicherweise dauerhaften und die Lebensqualität beeinträchtigenden Nebenwirkungen Anwendungseinschränkungen für Fluorchinolone ausgesprochen. Die Fachinformationen müssen dementsprechend umfangreiche Hinweise und Warnhinweise enthalten.^[3]

Systemisch und inhalativ angewendete Fluorchinolone sollten nicht verordnet werden:^[4][5][6]

• bei vorangegangenen schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem Chinolon- oder Fluorchinolon-Antibiotikum
• bei leichten Verläufen oder selbstlimitierenden Infektionen (z.B. Pharyngitis, Tonsillitis und akuter Bronchitis)
• bei leichten bis mittelschweren Infektionen (z.B. unkomplizierte Zystitis, akute bakterielle Rhinosinusitis und akute Otitis media), es sei denn, andere Antibiotika, die üblicherweise für diese Infektionen empfohlen werden, werden als ungeeignet erachtet
• bei nichtbakteriellen Infektionen
• zur Prävention von Reisediarrhoe oder rezidivierenden Infektionen der unteren Harnwege

Von unerwünschten Wirkungen können mehrere Organe oder Organsysteme gleichzeitig sowie mehrere Sinnesqualitäten betroffen sein:^[7]

Fluorchinolone verursachen Entzündungen oder Risse der Sehnen (Tendinitis, Sehnenruptur), vor allem bei Personen über 65 Jahren, mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Organtransplantaten. Sehnenschwellungen und Sehnenverletzungen können bereits innerhalb von zwei Tagen nach dem Beginn der Behandlung, aber auch erst einige Monate nach dem Behandlungsende auftreten. Eine besondere Gefährdung besteht bei gleichzeitiger Einnahme von Glukokortikoiden.^[3]

Es können Muskelschmerzen oder Muskelschwäche, Gelenkschmerzen (Arthralgie) oder Gelenkschwellungen und Schwierigkeiten beim Gehen auftreten.

Fluorchinolone können Parästhesien (Gefühle von Nadelstichen oder Kribbeln), brennende Schmerzen, Fatigue, Kopfschmerzen, Schwindel, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Depressionen, Halluzinationen und Psychosen auslösen. Durch die Senkung der Krampfschwelle können epileptische Anfälle ausgelöst werden. Zudem können Probleme beim Sehen oder Hören, veränderter Geschmacks- oder Geruchssinn auftreten.^[3]

Insbesondere Moxifloxacin und Levofloxacin führen zur QT-Verlängerung, sodass es (v.a. bei Komedikation mit gleichartig wirksamen Substanzen (z.B. Betablockern) oder angeborenen Fehlbildungen des Erregungsleitungssystems (z.B. Long-QT-Syndrom) zu gefährlichen Arrhythmien (z.B. Torsades de pointes) kommen kann.

Fluorchinolone erhöhen das Risiko für das Auftreten eines Aortenaneurysmas, einer Aortendissektion, von Herzklappenregurgitationen und einer Herzinsuffizienz.

Dosisabhängig treten vor allem Übelkeit und Erbrechen auf. Diarrhö und Bauchschmerzen sind seltener. Bei Levofloxacin kann es zur Pankreatitis kommen.

Fluorchinolone wirken hepatotoxisch: Häufig kommt es zu einem Anstieg der Transaminasen. Auch eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase bis hin zur cholestatischen Hepatitis ist möglich, insbesondere bei Norfloxacin und Moxifloxacin.

Fluorchinolone können zu Blutzuckerentgleisungen, insbesondere zu Hypoglykämien, führen.

In seltenen Fällen wurden Störungen des Blutbildes (Zytopenien, hämolytische Anämie, Agranulozytose bis hin zur Panzytopenie) beschrieben.

Die Phototoxizität ist bei den einzelnen Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt. Ausgiebige Sonnenbäder, Höhensonne und der Besuch von Solarien sollten für die Dauer der therapeutischen Wirksamkeit unterlassen werden.

Exantheme und Pruritus kommen in 0,1 bis 1 % der Fälle vor, selten sind schwere allergische Reaktionen.

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Einsatz bei Kindern und Jugendlichen - ausgenommen bei schweren Infektionen und/oder Mukoviszidose
• Sehnenerkrankungen/-beschwerden
• zerebrale Anfallsleiden, z.B. Epilepsie
• schwere Nieren- und Leberinsuffizienz
• QT-Verlängerung bzw. deren Risikofaktoren (z.B. gleichzeitige Einnahme von QT-verlängernden Pharmaka)
• höhergradige Herzinsuffizienz, bekannte symptomatische Herzrhythmusstörung

Vorsicht ist geboten bei Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Hämolyse), älteren Patienten, Glukokortikoidtherapie, längerer Sonnenexposition, Myasthenia gravis, Patienten mit Organtransplantaten.

• Chinolone sollten nicht zusammen mit Antazida bzw. zweitwertigen Kationen (Calcium, Magnesium) eingenommen werden, da durch Komplexierungen die Bioverfügbarkeit stark beeinträchtigt wird.
• In Kombination mit NSAR und Steroiden kann es vermehrt zu Übererregbarkeit kommen.
• Fluorchinolone führen zur Abbauhemmung von Theophyllin, Coffein, Ciclosporin A, oralen Antikoagulantien und Glibenclamid

Weitere Wechselwirkungen sind eher substanzspezifisch.

• MeSH: D011804 - Quinolones
• MeSH: D024841 - Fluoroquinolones