Myasthenia gravis

Synonyme: Myasthenia gravis pseudoparalytica, Erb-Goldflam-Krankheit, Erb-Oppenheim-Goldflam-Syndrom
Englisch: myasthenia gravis

1 Definition

Die Myasthenia gravis ist eine durch Autoantikörper verursachte neuromuskuläre Übertragungsstörung durch Blockierung der Acetylcholinrezeptoren an der motorischen Endplatte (Endplattenerkrankung). Sie führt klinisch zu einer Muskelschwäche, weshalb die Erkrankung von manchen Autoren unter "Muskelerkrankungen" abgehandelt wird.

2 Pathogenese

Antikörper blockieren die Erregungsübertragung am nikotinergen Acetylcholin-Rezeptor des Skelettmuskels. Die Antikörper lassen sich bei einem Großteil der Patienten mit geeigneten Methoden im Serum nachweisen.

Als Bildungsstätte der Antikörper ist bei den meisten Patienten der Thymus anzusehen. Bis zu 80 % der Patienten weisen eine Thymusveränderung auf: Bei etwa 65 % der Patienten handelt es sich dabei um eine Thymushyperplasie, bei etwa 10–15 % um ein Thymom.

Die zirkulierenden Antikörper binden an den Acetylcholin-Rezeptor und führen durch Aktivierung des Komplementsystems zur Zerstörung der postsynaptischen Membran.

3 Epidemiologie

Die Prävalenz der Myasthenia gravis beträgt in Deutschland 4-10/100.000 Einwohner, die Inzidenz etwa 1/100.000 Einwohner. Das Haupterkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren.

4 Einteilung

4.1 ...nach Ausbreitung

• Generalisierte Form: Auch wenn die Symptome oftmals im Bereich des Auges beginnen, manifestiert sich das Krankheitsbild hier am gesamten Körper.
• Okuläre Form: Bei dieser Form liegt die Hauptsymptomatik am Auge.

4.2 ...nach Zeitpunkt des Auftretens

• Juvenile Form bzw. Early-onset Myasthenia gravis (EOMG): Hier tritt die Myasthenia gravis bereits im Kindes- bzw. Jugendalter auf.
• Alters-Form bzw. Late-onset Myasthenia gravis (LOMG): Der Anteil der über 50-Jährigen beträgt etwa 60% (überwiegend Männer). Die Late-onset-Manifestierung der Myasthenia gravis wird bei über 40, über 50 und teils bei über 60 Jahren angesetzt, wodurch bestimmte Symptomhäufungen in den einzelnen Altersgruppen jeweils deutlicher werden.

5 Symptomatik

Die Myasthenia gravis wird nach der Ossermann-Klassifikation in verschiedene Schweregrade eingeteilt.

In frühen Stadien liegt die sogenannte "okuläre Myasthenie" mit Lähmungen der äußeren Augenmuskeln mit Diplopie und einer Lidheberschwäche sowie ggf. leichten bulbären Beschwerden vor. Bei 90% weiten sich die Paresen aus. Es kommt zur Schwäche der Gesichtsmuskeln und des Kopfhalteapparates sowie zu Schluck- und Sprechschwierigkeiten. Während die okulären Symptome zurückgehen, breitet sich die Schwäche auf die proximalen Extremitätenmuskeln aus.

Bei etwa 10-20 % der Erkrankten kann es zu anhaltenden Spontanremissionen in Form einer erheblichen Besserung der Beschwerden oder einer Komplettremission kommen.

Als Charakteristikum der Myasthenia gravis gilt, dass die Muskelschwäche über den Tag hin zunimmt und sich in Ruhe bessert.

6 Diagnostik

6.1 Klinische Untersuchung

Wichtige Hinweise auf das Vorliegen der Myasthenia gravis gibt die körperliche Untersuchung des Patienten. Betroffene Patienten ermüden bei Durchführung repetitiver Handlungen (z.B. schnelles Öffnen und Schließen der Hand) schnell. Im Simpson-Test zeigt sich bei einem längeren Blick nach oben eine Zunahme der Ptosis.

Im sogenannten Tensilon-Test wird ein kurzwirksamer Acetylcholinesterase-Hemmer (Edrophoniumchlorid) injiziert. Eine Besserung der Symptomatik ist für die Myasthenia gravis typisch, jedoch nicht spezifisch. Falsch positive und falsch negative Ergebnisse sind nicht selten.

6.2 Elektrophysiologische Untersuchung

In der elektrophysiologischen Diagnostik hat sich die niederfrequente Serienstimulation (2 oder 3 Hz) des motorischen Nervs, der zu einem betroffenen Muskel führt, als geeignet erwiesen. Wenn die 5. Amplitude im Vergleich zur 1. Amplitude mindestens um 10 % kleiner ist, liegt ein für die Myasthenia gravis typisches "Dekrement" vor. Ab der 6. Amplitude folgt ein leichter Wiederanstieg ("U-Shape"), ein geringfügiges "Inkrement". Das pathologische Dekrement ist nicht spezifisch für die Myasthenia gravis.

6.3 Labor

Der Antikörpernachweis gegen den Acetylcholinrezeptor im Serum ist aus verschiedenen Gründen nicht immer möglich und ist für die Diagnose einer Myasthenia gravis nicht zwingend erforderlich. Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-Ak) finden sich zuweilen auch beim Lambert-Eaton-Syndrom, der amyotrophen Lateralsklerose und bei weiteren Erkrankungen.

Bei einer generalisierten Myasthenie sind bei ca. 80-90 % der Patienten Autoantikörper im Serum nachweisbar. Zum überwiegenden Teil (ca. 90 %) handelt es sich dabei um Acetylcholinrezeptor-Antikörper, die deshalb als erstes gescreent werden. Die polyklonalen AChR-Ak sind gegen unterschiedliche Bereiche des Ionenkanals gerichtet. Unterschieden werden bindende, modifizierende und blockierende AChR-Antikörper. Ein Teil der Antikörper bindet schnell im Endplattenbereich und entgeht der Serumdiagnostik.

Bei seronegativem Laborergebnis (historisch verfestigter Begriff mit der Bedeutung "AChR-Ak-negativ") sollte nach Antikörpern gegen eine skelettmuskelspezifische Rezeptortyrosinkinase (MuSK-Antikörper) gesucht werden. Die MuSK-Antikörper-positive Myasthenie verläuft oft dramatisch mit häufigen myasthenen Krisen.

Bei einem Teil der doppelt seronegativen Myasthenien, d.h. ohne AChR-Ak und auch ohne MuSK-Antikörper, wurden in Studien Antikörper gegen das Transmembranprotein Lrp4 gefunden. Das klinische Bild scheint dem der AChR-Antikörper-positiven Myasthenie zu entsprechen.

Mit zunehmendem Alter entwickeln Patienten vermehrt Antikörper gegen Proteine der quergestreiften Muskulatur ("anti-striational antibodies"). Die klinische Bedeutung bedarf noch weiterer Forschung. Einige Antikörper könnten an der Pathogenese der Myasthenia gravis mitwirken.

Titin trägt zur Aufrechterhaltung der Sarkomerstruktur bei. Bei Auftreten von Titin-Antikörpern (besonders gegen das Fragment MGT30) bei Patienten unter 40 Jahren besteht Verdacht auf ein Thymom. Im späteren Alter können Titin-Antikörper auf einen schweren Krankheitsverlauf hinweisen.

Anti-Ryanodin-Rezeptor-Antikörper (RyR-AK) richten sich gegen den Kalziumkanal des Sarkoplasmatischen Retikulums. RyR-Antikörper wurden bei dem Vorliegen von Thymomen gefunden. Die Höhe des Titers entspricht möglicherweise jeweils der Schwere der Erkrankung.

Ein früh einsetzender, krisenhafter Krankheitsverlauf ist auch bei dem Vorhandensein von Antikörpern gegen den spannungsgesteuerten Kalziumkanal Kv1.4 nachgewiesen worden.

6.4 Bildgebung

Zur Feststellung von Veränderungen am Thymus ist die Durchführung einer Computertomographie des Thorax sinnvoll, ein vorliegendes Thymom ist aufgrund der möglichen malignen Entartung eine absolute OP-Indikation. Ansonsten ist die Thymektomie bei der okulären Myasthenie umstritten.

6.5 Muskelbiopsie

Eine Muskelbiopsie im Endplattenbereich kann im Einzelfall differenzialdiagnostisch angezeigt sein, z.B. zum Ausschluss oder Bestätigung eines kongenitalen Myasthenie-Syndroms.

7 Differentialdiagnosen

• Myopathien
• Myositiden
• Lambert-Eaton-Myasthenisches-Syndrom
• Mitochondriale Myopathien
• Amyotrophe Lateralsklerose
• Cholinerge Krise

Bei okulärer Myasthenie:

• Erstverdacht zuweilen Multiple Sklerose
• Endokrine Ophthalmopathie

8 Komplikationen

Bei bis zu 20% der Erkrankten kommt es zu einer so genannten myasthenen Krise, die durch eine rapide Verschlechterung der Symptomatik gekennzeichnet ist. Sie kann u.a. durch falsch dosierte Arzneistoffe (Betablocker, Acetylcholinesterase-Blocker, Statine), Infektionen, Traumata oder Narkosen sowie ohne erkennbare Ursache ausgelöst werden. Durch Schwächung der Atemmuskulatur kommt es zu einer respiratorischen Insuffizienz mit Aspirationsgefahr. Weitere mögliche Symptome sind:

• Tachykardie
• Mydriasis
• Dysarthrie
• Paresen

Das therapeutische Management besteht aus einer intensivmedizinischen, supportiven Therapie und der Suche nach Triggerfaktoren.

9 Therapie

Die Therapie von leichtgradigen Formen der Myasthenia gravis ist zunächst abwartend. Bei Ausbleiben einer spontanen Remission innerhalb eines Jahres nach Erstmanifestation der Erkrankung ist eine Thymektomie Therapie der Wahl.

Dabei wird ein kausaler Therapieansatz verfolgt - Ziel ist die Elimination der Antikörper-bildenden Strukturen. Die Thymektomie weist Erfolgsraten von etwa 70 % auf, die Besserung der Symptomatik tritt jedoch meistens erst einige Zeit nach der Operation auf.

Die ergänzende Pharmakotherapie besteht hauptsächlich in einer Immunsuppression. Dazu wird neben Glukokortikoiden das Zytostatikum Azathioprin eingesetzt. Bei schwerwiegender Symptomatik im Sinne einer myasthenen Krise kann eine Plasmapherese zur kurzfristigen Elimination zirkulierender Antikörper hilfreich sein. Bei refraktärer Myasthenia gravis kann ein vierwöchiger Therapieversuch mit Eculizumab unternommen werden.

Rein symptomatische Linderung verschafft die Gabe von Acetylcholinesterase-Hemmern (z.B. Pyridostigmin, Distigmin und Neostigmin), wodurch die Acetylcholinwirkung an der postsynaptischen Membran verstärkt werden kann. Dabei ist häufig zu beobachten, dass sich zwar insgesamt die Symptomatik bessert, die typischen klinischen Erscheinungen am Auge jedoch häufig kaum Verbesserung zeigen.

siehe auch: Lambert-Eaton-Syndrom