Acetylcholinesterasehemmer

Cholinerge Neurone übertragen ihre Erregung durch Ausschüttung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt. Dort bindet es an die postsynaptischen Rezeptoren. Acetylcholinesterase inaktiviert die Acetylcholin-Moleküle durch Hydrolyse.

Durch Hemmung der Acetylcholinesterase steht im synaptischen Spalt vermehrt Acetylcholin zur Verfügung, das an seine nikotinergen und muskarinergen Acetylcholin-Rezeptoren binden kann. Diese Wirkung kommt vor allem im ZNS, in den autonomen Ganglien und an den motorischen Endplatten zum Tragen, die reich an Acetylcholin-Rezeptoren sind. Das spezifische Wirkprofil ist abhängig von der Pharmakokinetik des jeweiligen Wirkstoffs, vor allem von der Passage der Blut-Hirn-Schranke.

Man unterscheidet zwischen reversiblen und irreversiblen bzw. quasi-irreversiblen Acetylcholinesterasehemmern.

Reversible Acetylcholinesterasehemmer hemmen die Acetylcholinesterase kompetitiv, nicht-kompetitiv oder durch kovalente Hemmung mittels Carbamylierung. Zu den reversiblen Hemmern zählen zum Beispiel:

• Carbamate
  • Demecarium
  • Neostigmin
  • Physostigmin
  • Pyridostigmin
  • Rivastigmin
• Phenantrene
  • Galanthamin
• Piperidine
  • Donepezil
• Edrophonium
• Tacrin

Reversible Acetylcholinesterasehemmer, die als Insektizide eingesetzt werden bzw. wurden, sind Aldicarb, Carbaryl, Methomyl und Propoxur. Sie hemmen die Acetylcholinesterase durch eine reversible Carbamylierung ihres aktiven Zentrums.

Bei den irreversiblen bzw. quasi-irreversiblen Hemmern handelt es sich überwiegend um Organophosphate, die vor allem als Insektizide oder Kampfstoffe verwendet werden. Sie phosphorylieren das aktive Zentrum des Enzyms.

• Echothiopat (früher in der Ophthalmologie bei Glaukom eingesetzt)
• Insektizide: Chlorpyrifos, Diazinon, Fenthion, Malathion, Parathion
• Kampfstoffe: Sarin, Soman, Tabun, VX, Nowitschok

Beispielhafte Indikationen sind:

Die konkreten Zulassungen und Anwendungsbedingungen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Therapeutisch eingesetzte Acetylcholinesterasehemmer führen vor allem zu dosisabhängigen muskarinergen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchkrämpfen, vermehrter Sekretion, Miosis, Bradykardie und Hypotonie.^[6] Nikotinerge Wirkungen äußern sich insbesondere in Muskelfaszikulationen und Muskelkrämpfen.

Bei Überdosierung kann eine Muskelschwäche bis hin zur Atemmuskelschwäche auftreten.^[6] Zentrale unerwünschte Wirkungen sind vor allem Schwindel, Benommenheit, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen und in Einzelfällen Krampfanfälle.^[7]

Acetylcholinesterasehemmer können die Wirkung anderer cholinerger Substanzen verstärken und die Wirkung anticholinerger Arzneimittel wie Oxybutynin oder Tolterodin abschwächen.^[6] Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien werden durch Cholinesterasehemmung antagonisiert, während depolarisierende Relaxanzien wie Succinylcholin in ihrer Wirkung verlängert werden können.^[8][9]

Die Kontraindikationen sind substanzspezifisch und der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Anwendungseinschränkungen bestehen u.a. bei

• Bradykardie
• Erregungsleitungsstörungen
• Asthma bronchiale, da cholinerge Effekte Bronchospasmen begünstigen können.^[9]
• gastrointestinalen Obstruktionen
• Harnabflussstörungen^[10]

Eine Intoxikation mit Acetylcholinesterasehemmern kann zu einem cholinergen Syndrom bzw. einer cholinergen Krise führen. Schwere Vergiftungen können durch Ateminsuffizienz infolge von Bronchospasmus und Atemmuskellähmung tödlich verlaufen.

Die Therapie umfasst die Sicherung der Vitalfunktionen, ggf. eine Dekontamination sowie die Gabe von Atropin zur Antagonisierung der muskarinergen Wirkungen. Bei Vergiftungen mit Organophosphaten können zusätzlich Oxime wie Obidoxim oder Pralidoxim zur Reaktivierung der Acetylcholinesterase eingesetzt werden. Voraussetzung ist, dass noch kein Aging des phosphorylierten Enzyms eingetreten ist. Bei Vergiftungen mit Carbamaten ist der Nutzen von Oximen nicht gesichert und vom jeweiligen Wirkstoff abhängig.

siehe auch: Alkylphosphatintoxikation