Neostigmin

Die chemische Bezeichnung für Neostigmin ist 3-(Dimethylcarbamoyloxy)-N,N,N-trimethylbenzenaminium. Neostigmin ist eine Carbamidsäure-Ester-Verbindung mit einer quartären Ammoniumgruppe. Das Kation hat die Summenformel C₁₂H₁₉N₂O₂.

Strukturformel von Neostigmin

Neostigmin gehört zur Klasse der carbamylierenden Acetylcholinesterasehemmer: Es bindet an das anionische Zentrum der Acetylcholinesterase, wobei es zu einer Umesterung der Carbamoylgruppe auf die Serin-Hydroxylgruppe des enzymatischen Zentrums kommt. Dies führt zur reversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase, sodass die Konzentration an Acetylcholin im synaptischen Spalt zunimmt. Aufgrund der quartären Ammoniumgruppe kann Neostigmin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.

Neostigmin wirkt cholinerg bzw. als indirektes Parasympathomimetikum. Entsprechend ruft es u.a. folgende Reaktionen des Körpers hervor:

• Zunahme des Muskeltonus (u.a. Skelett-, Darm-, Blasenmuskulatur)
• Bradykardie
• Zunahme des Speichel- und Tränenflusses
• Stimulation der Bronchialsekretion
• Miosis

Als quartäres Ammoniumderivat überwindet Neostigmin in therapeutischen Dosierungen die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta nicht in klinisch relevanten Mengen. Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung innerhalb weniger Minuten ein, die Wirkdauer ist kurz. Die Elimination erfolgt überwiegend renal.^[1]

• Antagonisierung (Aufhebung) der Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien, in Kombination mit Atropin oder Glycopyrronium
• Myasthenia gravis
  • Ergänzend zur Diagnostik kann der Neostigmin-Test als Alternative zum Edrophonium-(Tensilon-)Test eingesetzt werden, insbesondere wenn Edrophonium nicht verfügbar oder die klinische Beurteilung erschwert ist.^[2]
• Als Antidot bei:
  • kompetitiven Acetylcholinrezeptor-Antagonisten (z.B. Curare)
  • neurotoxischen Schlangenbissen, deren Toxine mit nikotinergen Acetylcholinrezeptoren interagieren (z.B. Echte Kobras); dadurch kann sich ggf. die Gabe eines Antivenins erübrigen, das selbst schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann
• postoperative Darmatonie bzw. akute kolonische Pseudoobstruktion (Ogilvie-Syndrom)

Bei der Antagonisierung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien ist die Wirksamkeit von Neostigmin abhängig von der bestehenden Blockadetiefe. Zur sicheren Steuerung wird daher eine Relaxometrie durchgeführt.^[3] Neostigmin eignet sich nur zuverlässig zur Aufhebung einer minimalen bis moderaten Restblockade (Train-of-Four-Ratio ≥ 0,4 bzw. TOF-Zahl ≥ 2), während bei tieferer Blockade Sugammadex Mittel der Wahl ist. Zudem besteht ein Ceiling-Effekt: Eine Dosissteigerung über ca. 50–70 µg/kg KG hinaus verbessert die Antagonisierung nicht weiter.^[3]

Historisch wurde Neostigmin als Miotikum beim Glaukom eingesetzt; hierfür ist es heute obsolet.

In Deutschland ist Neostigmin nur noch als Injektionslösung zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Anwendung erhältlich. Orale Darreichungsformen wurden für die Dauertherapie der Myasthenia gravis weitgehend durch das länger wirksame und besser verträgliche Pyridostigmin abgelöst.

Zur Antagonisierung der Muskelrelaxation erhalten Erwachsene in der Regel 0,5 mg bis 2,0 mg Neostigminmetilsulfat (entsprechend ca. 40–70 µg/kg KG, langsam i.v.). Bei Bedarf kann die Dosis gesteigert werden, jedoch nicht über 5 mg.^[3] Die gleichzeitige Gabe von Atropin (Erwachsene: 0,5 bis 1,0 mg i.v.; Kinder: 50 µg/kg KG) ist zu empfehlen. Alternativ wird zunehmend Glycopyrronium (ca. 4 µg/kg KG) mit Neostigmin kombiniert, da dessen Wirkeintritt (2–3 min) besser zum Wirkeintritt von Neostigmin passt und es im Vergleich zu Atropin zu geringeren Herzfrequenzschwankungen sowie – als quartäre Ammoniumverbindung – zu keinen zentralen anticholinergen Effekten führt.^[4]

Bei Myasthenia gravis beträgt die empfohlene Dosis 0,5 mg Neostigminmetilsulfat (s.c. oder i.m.) mehrmals täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die unerwünschten Wirkungen resultieren aus der cholinergen Überstimulation:

• Bradykardie (v.a. postoperativ sehr häufig; selten bis zum Herzstillstand)
• gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Koliken, Diarrhö)
• vermehrter Speichelfluss und vermehrtes Schwitzen
• Bronchospasmus und gesteigerte Bronchialsekretion
• Miosis und Sehstörungen
• Muskelfaszikulationen und -krämpfe
• selten Überempfindlichkeitsreaktionen bis zur Anaphylaxie

Insbesondere bei höherer Dosierung wird Neostigmin zudem als möglicher Risikofaktor für postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) diskutiert. Bei Überdosierung droht eine cholinerge Krise.^[1]

Zur Vermeidung muskarinerger Nebenwirkungen (v.a. Bradykardie) wird Neostigmin mit Atropin oder Glycopyrronium kombiniert; Glycopyrronium wird aufgrund des besser passenden Wirkeintritts und der geringeren kardiovaskulären Nebenwirkungen von einigen Anästhesiologen bevorzugt. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe weiterer bradykardisierender Substanzen (z.B. Betablocker) und anderer Cholinesterasehemmer geboten.

• mechanische Obstruktion des Magen-Darm-Trakts oder der Harnwege
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Vorsicht ist zudem bei Asthma bronchiale/Bronchospasmus sowie bei Bradykardie und relevanten Herzrhythmusstörungen geboten.^[1]

In Deutschland ist Neostigminmetilsulfat zur Antagonisierung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien sowie zur Behandlung der Myasthenia gravis zugelassen.^[1]