Long-QT-Syndrom

Die Prävalenz des angeborenen oder erworbenen Long-QT-Syndroms beträgt 1 : 2 000. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.^[1]

Das Herz-Aktionspotential zeigt eine steile Aufstrichphase mit Overshoot bei +40mV (Phase 1), dem nach kurzer K⁺-abhängiger Repolarisation eine Plateauphase (Phase 2) folgt. Diese wird durch den Einstrom von Ca²⁺-Ionen aus dem Extrazellularraum und verzögerten K⁺-Ausstrom (I_KS) verursacht. Der abschließende Ca²⁺-Ausstrom und die Öffnung verzögert aktivierter K⁺-Kanäle (I_KS, I_KR) repolarisieren die Zelle (Phase 3), die nach kurzer Nachhyperpolarisation das Membranruhepotential (Phase 4) annimmt.

Analog zum neurogenen Aktionspotential unterteilt sich die Refraktärphase (Phase 3) in eine:

• relative Refraktärzeit, innerhalb derer Nachdepolarisationen möglich sind, und eine
• absolute Refraktärzeit.

Ätiologisch werden zwei Formen des LQT-Syndroms unterschieden:

• kongenitales (primäres) LQT-Syndrom und
• erworbenes (sekundäres) LQT-Syndrom

Kongenitales LQT

Das kongenitale LQT beruht auf einer mutationsbedingten Ionenkanalfunktionsstörung mit struktureller Veränderung eines Ionenkanals bzw. dessen Ankerproteinen (LQT5, s.u.). Gemäß der jeweiligen Mutation werden verschiedene Typen des Long-QT-Syndroms (LQT1-10) klassifiziert (siehe Tabelle). Am häufigsten betroffen sind die Gene KCNQ1 (30 - 35 %), KCNH2 (25 - 30 %) sowie SCN5A (5 - 10 %).^[2][3]

^*In Abhängigkeit vom Erbgang lässt sich das LQTI weiter untergliedern in:

• das Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom mit Innenohrschwerhörigkeit durch strukturellen Defekt der Kaliumkanäle der Stria vascularis und
• das Romano-Ward-Syndrom ohne Innenohrbeteiligung.

^**Das LQTIII ist vom Brugada-Syndrom abzugrenzen, das ebenfalls auf eine Mutation des SCN5- Gens zurückgeht.

^***Das LQTVII wird auch als Andersen-Tawil-Syndrom bezeichnet.

Erworbenes LQT

Erworbene Formen können Arzneimittel-induziert sein, z.B. durch Klasse I- und III-Antiarrhythmika, verschiedene Antibiotika, Psychopharmaka oder infolge einer Hypokaliämie auftreten.^[4] Weitere Medikamente, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen, sind Antihistaminika wie Ebastin, Terfenadin und Astemizol. Auch Arzneistoffe, die bei COVID-19 eingesetzt wurden, wie Chloroquin, Hydroxychloroquin und Azithromycin, können zu einem LQT-Syndrom führen.

Bei einer Hypokaliämie kann die QT-Zeit durch Verschmelzung der T- und U-Wellen nicht bestimmbar sein - man spricht dann von einer "Pseudo-QT-Zeit-Verlängerung".

Risikofaktoren

Die o.a. therapeutischen Klassen führen meist in Kombination mit diversen Risikofaktoren zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Zu den patientenindividuellen Risikofaktoren zählt zum Beispiel das weibliche Geschlecht. Kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen ebenso das Risiko. Hier sind Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Diabetes mellitus, AV-Block und Bradykardie zu nennen. Zu den Risikofaktoren die einer Elektrolytstörung geschuldet sind, zählen die Hypokaliämie, die Hypomagnesiämie und die Hypokalzämie. Besonders bei Kindern muss man darauf achten, dass ein übermäßiger Konsum von Lakritz durch eine Hypokaliämie zu einem LQT-Syndrom führen kann.

Der Pathomechanismus des LQT beruht auf einem Ionenkanal-Funktionsdefekt mit resultierender:

• Depolarisations- (Natriumkanal-Mutationen, LQT) bzw.
• Repolarisationsstörung (Kaliumkanaldefekte).

Im kardiomyozytenspezifischen Aktionspotential zeigt sich entsprechend eine Verlängerung von

• Plateauphase oder
• Refraktärphase.

Durch die verzögerte Refraktärität können Nachdepolarisationen innerhalb der vulnerablen Phase zu einer unphysiologischen Erregung benachbarter Zellen (ektope Erregungsbildung) mit der Folge lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachykardien führen.

Bereits korrigierte QT-Zeiten (QTc) von über 440 ms können pathologisch sein. Das klinische Beschwerdebild äußert sich in plötzlich auftretenden, häufig belastungsbedingten Torsades-de-pointes-Tachykardien mit

• allgemeinem Unwohlsein,
• Palpitationen,
• Angina pectoris,
• Synkopen und
• Schweißausbrüchen.

Nicht behandelte ventrikuläre Tachykardien können in ein Kammerflimmern mit finalem Kreislaufstillstand übergehen.

Der Erkrankung wird durch ein Ruhe- und ggf. Belastungs-EKG diagnostiziert. Maßgebliche Kriterien sind erhöhte

• QT-Zeit und
• frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTC) nach Bazett, Hegglin oder Fridericia
  • Männer > 450 ms
  • Frauen > 470 ms.

Da es sich beim Long-QT-Syndrom um eine vererbbare Krankheit handelt, ist bei familiärem LQT die Familienanamnese hinweisgebend. Zudem besteht die Möglichkeit des molekulargenetischen Mutations-Nachweises in Leukozyten-DNA mittels PCR-Amplifikation und Sequenzierung der bekannten Risikogene. Als Probenmaterial dienen 2 - 5 ml EDTA-Blut.^[2][5]

Bei medikamentös induziertem LQT ist die Absetzung des jeweiligen Arzneimittels obligat.

Hypokaliämisch bedingte LQT sind durch Kalium-Substitution unter fortlaufender Kontrolle des Serumkaliumspiegels zu therapieren.

Die Therapie des LQS besteht in der Risikominimierung von Nachdepolarisationen durch Senkung der Herzfrequenz mittels:^[1]

• nichtselektiver Betablocker (z.B. Nadolol, Propranolol)
• Mexiletin (bei weiterhin bestehender QTc-Verlängerung trotz Betablocker)
• Sympathektomie (linkskardiale sympathische Denervierung bei Therapieresistenz)

Bei therapierefraktären Beschwerden ist die Implantation eines Herzschrittmachers oder AICD indiziert.

• Haverkamp W. QT-Syndrome: Aspekte zur Pathogenese, molekularen Genetik, Diagnostik und Therapie. Dtsch Arztebl 1997