Exogen allergische Alveolitis

Die EAA macht ca. 4 bis 15 % aller interstitiellen Lungenerkrankungen aus. Nicht alle Menschen sind für eine exogen allergische Alveolitis in gleichem Maße empfänglich. Unter Atopikern ist das Erkrankungsrisiko erhöht.

Der EAA liegt eine kombinierte Immunreaktion vom Typ III (Immunkomplexe) und Typ IV (T-Lymphozyten vermittelte Spätreaktionen) zugrunde.

Organische Antigene und Haptene, also niedermolekulare anorganische Moleküle, werden nach Inhalation in den Alveolen von antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie Makrophagen und dendritischen Zellen aufgenommen. Sie lösen dort eine TH1-Antwort aus. Gleichzeitig führen stimulierte B-Zellen zur Bildung von IgG-Antikörpern und aktivieren das Komplementsystem. Das Zusammenwirken von neutrophilen Granulozyten, Mastzellen, Makrophagen, zytotoxischen T-Zellen und proinflammatorischen Zytokinen führt zu:

• lymphoplasmozytischen interstitiellen bronchiolozentrischen Infiltraten
• Epithelschäden mit organisierender Pneumonie
• Antigenaufnahme durch Makrophagen mit Fusion zu Riesenzellen und Epitheloidzellen, sodass Granulome entstehen
• Destruktion der Alveolarwände durch neutrophile Elastase (Emphysem)
• Proliferation von Fibroblasten mit Kollagenablagerungen bis hin zur Fibrose
• Fieber

Entscheidend für die Entwickung einer Alveolitis und zellulären Bronchiolitis sind bestimmte genetische Prädispositionen. Eine Lungenfibrose entsteht nur bei einigen Patienten mit EAA.

Auslöser

Als mögliche Allergene kommen eine Vielzahl von Stäuben in Betracht, die zur Prägung verschiedenster Krankheitsbegriffe geführt haben (siehe Abschnitt "berufsbedingte Expositionen").

Beispiele für inhalierte Antigene, die eine Hypersensivititätspneumonitis auslösen können, sind:

• Bakterien: Acinetobacter spp., Achromobacter, Bacillus spp., Erwinia herbicola, Mycobacterium-avium-Komplex, Saccharopolyspora rectivirgula, Streptomyces thermohygroscopicus, Streptomyces albus
• Pilze: Aspergillus spp., Candida albicans, Cephalosporium spp., Cryptococcus albidus, Cladosporium herbarum, Fusarium culmorum, Mucor spp., Penicillium casei, Saccharomyces cerevisiae, Trochoderma viridae
• Tierproteine: Staub von Tierfellen, Vogelkot, -serum, -federn (incl. in Federkissen), Fischmehl
• Protozoen
• Pflanzenproteine: Getreidemehl (Weizen, Roggen, Hafer, Mais), Hülsenfrüchte (Soja), Paprika, Catechin (Grüntee-Extrakt)
• Chemikalien: Säureanhydrite und Isocyanate (z.B. in Polyurethan-Schaumstoffen, Sprühfarben, Leimen, Klebstoffen, Matratzen, Autoteilen, Schuhen oder elastischen Kunstfasern), Chlorethylen (z.B. Entfettungsmittel, Reinigungsmittel, Extraktionsmittel), Methylmethacrylat (z.B. Dentalwerkstoffe, Lacke, Harze, Klebstoffe)
• Medikamente: Amiodaron, Clozapin, Cyclosporin, Colistin, Gold, Procarbazin, Minocyclin, Chlorambucil, Sulfasalazin, Nitrofurantoin, Methotrexat, Betablocker, Fluoxetin, Impfstoffe
• Metalle: Beryllium, Kobalt, Zink
• Weitere Antigene: Viren, Endotoxine, β-Glucan, Anthrax

In ca. 30 bis 50 % der Fälle wird kein ursächliches Antigen gefunden.

Es existieren verschiedene Klassifikationen der EAA. Aktuell (2024) wird sie meist eingeteilt in:

• akute Form
• chronische Form
  • chronisch nicht-fibrotische Form
  • chronisch fibrotische Form

...nach Richerson

Traditionell wurde die exogen allergische Alveolitis klinisch anhand der Richerson-Klassifikation in drei Formen eingeteilt:

• Akute Form: 6 bis 24 Stunden nach Exposition treten grippeähnliche Symptome auf. Im CT sind diffuse Milchglastrübungen, verdickte Interlobulärsepten und Pleuraergüsse erkennbar.
• Subakute Form: allmählich über Tage bis Wochen entstehende Beschwerden wie Husten und Dyspnoe. Im CT zeigen sich zentrilobuläre noduläre Milchglasherde und ein lobuläres Air Trapping.
• Chronische Form: Husten, Dyspnoe, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Trommelschlägelfinger. Im CT finden sich unspezifische Befunde einer Lungenfibrose wie Honeycombing und Traktionsbronchiektasen.

...nach Vasakova

Die Vasakova-Klassifikation unterscheidet zwischen:^[1]

• akuter Form: < 6 Monate, meist reversibel
• chronisch-fibrotischer Form: > 6 Monate, kann partiell reversibel oder progredient verlaufen

...nach Cluster

Eine weitere Möglichkeit der Einteilung sind zwei Cluster, die klinische, radiologische und pathologische Faktoren berücksichtigen:^[2]

• Cluster 1: Umfasst die meisten der früher als akut und subakut klassifizierten Formen.
• Cluster 2: Umfasst die meisten der früher als chronisch eingeteilten Formen.

Bei der akuten Form treten die Symptome Stunden nach Exposition auf und können rezidivieren. Die häufigsten Beschwerden sind:

• grippeähnliche Allgemeinsymptome: Schüttelfrost, Fieber, Schwitzen, Myalgien
• thorakales Engegefühl
• Husten, Dyspnoe

Chronische Formen sind gekennzeichnet durch persistierende Dyspnoe und Husten sowie Trommelschlägelfinger, Hypoxämie und inspiratorische Rasselgeräusche. Bei einer akuten Exazerbation treten über Tage bis Wochen eine progrediente Dyspnoe sowie Husten, Fieber und grippeähnliche Symptome auf.

Es gibt keinen einzelnen Befund, der die Diagnose einer exogen allergischen Alveolitis erlauben würde. Daher muss die Diagnose unter Ausschluss anderer Möglichkeiten und Anwendung verschiedener diagnostischer Verfahren gestellt werden.

Klinisches Bild und Anamnese

Die typische Klinik bildet einen Baustein der Diagnostik. Insbesondere das zeitlich abgesetzte Auftreten der Symptomatik nach dem Allergenkontakt ist differentialdiagnostisch gegenüber einem allergischen Asthma bronchiale (Sofortreaktion) zu bewerten. Bei der Auskultation der Lungen findet sich bei der akuten Verlaufsform ein basal betontes Knistern.

Der Allergenkontakt muss durch eine gezielte Anamnese herausgearbeitet werden, auch im Hinblick der möglichen Diagnose einer Berufskrankheit.

Labor

Bei Patienten mit neu diagnostizierter interstitieller Lungenerkrankung und möglicher EAA sollten spezifische IgG-Antikörper (sIgG-Ak) bestimmt werden. Die Auswahl der Antikörper richtet sich gezielt nach einer wahrscheinlichen Antigenquelle oder wird als Paneldiagnostik gegen verschiedene potenzielle, typische Antigene durchgeführt. Eine Allergenkarenz führt oft innerhalb von 6 bis 12 Monaten zu einem Abfall der Antikörperkonzentration.

Der fehlende Nachweis erhöhter sIgG-Ak schließt eine EAA jedoch nicht aus. Insbesondere bei der chronisch-fibrosierenden EAA lässt sich in bis zu 50 % der Fälle keine Antigenquelle identifizieren. Bei klinisch und radiologisch unauffälligen Personen mit Antigenexposition zeigt der Nachweis erhöhter sIgG-Ak nur eine Sensibilisierung an und hat keine prognostische Bedeutung.

Lungenfunktiontest

Die Lungenfunktionsdiagnostik mittels Bodyplethysmographie wird durchgeführt, um die Ausprägung der interstitellen Lungenerkrankung zu quantifizieren sowie ihren Verlauf zu kontrollieren. Bei der EAA liegt in der Regel eine restriktive Ventilationsstörung mit vermindertem DLCO vor.

Bildgebung

Der Befund im Röntgen-Thorax ist sowohl bei akuten als auch chronischen Verläufen häufig normal oder zeigt unspezifische, unscharf begrenzte Verschattungen bzw. Retikulationen. Bildgebende Methode der Wahl ist daher das HR-CT.

...nach S2k-Leitlinie

Die deutsche S2k-Leitlinie (2024) schlägt die radiologische Einteilung in eine inflammatorische und eine fibrotische Form vor. Die inflammatorische Form ist gekennzeichnet durch:

• Noduli (60 %): typischerweise Milchglasherde < 5 mm
• Milchglastrübungen
• Air Trapping
• Head-Cheese-Sign: Nebeneinander von Air Trapping, normaler Lunge und Milchglastrübungen.
• Lungenzysten (13 %): mit Milchglas assoziiert
• Verteilung: diffus und zentrilobulär

Insgesamt kann der Befund der exsudativen Phase eines diffusen Alveolarschadens bzw. einer akuten interstitiellen Pneumonie ähneln.

Bei der fibrotischen Form finden sich zusätzlich oder ausschließlich Zeichen der Fibrose (Retikulationen, Architekturstörungen, Traktionsbronchiektasen und -bronchiolektasen sowie nicht dominante Honigwaben. Weiterhin kann ein Emphysem vorliegen.

...nach AJRCCM-Leitlinie

Die AJRCCM-Leitlinie hat 2020 folgende radiologische Kriterien definiert:

Bronchoalveoläre Lage

Zum Nachweis von T-Zell-vermittelten Immunreaktionen führt man, ähnlich wie bei der Sarkoidose, eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) durch. In der Spülflüssigkeit kann ein verminderter CD4/CD8-Quotient (<1, Normwert bei ca. 2) ermittelt werden. Entscheidend ist der Nachweis von > 30 % Lymphozyten.

Pathologie

Akute Form

Die akute EAA ist gekennzeichnet durch:

• neutrophile und eosinophile Infiltrate im Alveolarraum und Vaskulitis der kleinen Gefäße.
• lymphozytäre interstitielle Infiltrate, nicht-nekrotisierende Granulome und zelluläre Bronchiolitis
• diffusen Alveolarschaden

Chronische Form

Bei der chronischen EAA finden sich:

• peribronchiale nicht-nekrotisierende Granulome, teils mit mehrkernigen Riesenzellen
• bronchiolozentrische lymphozytäre alveoläre Infilltrate
• peribronchioläre Fibrose
• konstriktive Bronchiolitis
• histologische Merkmale von UIP, NSIP, organisierender Pneumonie und zentrilobulärer Fibrose oder Bridging-Fibrose (kontinuierliche Fibrose zwischen zentrilobulärer und subpleuraler Lokalisation)

Darüber hinaus zeigt sich bei akuter Exazerbation neben einer Fibrose zusätzlich ein diffuser Alveolarschaden.

Diagnosekriterien

Es existieren keine allgemeingültigen Diagnosekriterien. Die Diagnose einer EAA kann in der Regel durch Kombination der folgenden Befunde bestätigt werden:^[3]

• typisches oder vereinbares radiologisches Bild
• Expositionsanamnese und/oder spezifische IgG-Antikörper
• BAL mit Lymphozytose
• Histopathologie

Die exogen allergische Alveolitis sollte in erster Linie vom sogenannten "Organic Dust Toxic Syndrome" (ODTS) abgegrenzt werden. Dabei handelt es sich um eine toxische Alveolitis, die durch direkte toxische Wirkung von Endotoxinen, Mykotoxinen oder Proteinasen ausgelöst wird.

Primär radiologische Differenzialdiagnosen der akuten EAA sind:

• akute interstitielle Pneumonie: diffuse Milchglastrübungen
• respiratorische Bronchiolitis: Die zentrilobulären mikronodulären Milchglasherde und das Air Trapping sind meist weniger stark ausgeprägt.
• lymphozytäre interstitielle Pneumonie: häufig bei Patienten mit Sjögren-Syndrom. Kann radiologisch wie akute EAA mit Lungenzysten aussehen.
• infektiöse Bronchiolitis: meist fokal und zusätzlich verdickte Bronchialwände
• Pneumonie: sofern Air Trapping vorliegt

Bei der fibrotischen Form muss radiologisch an folgende Differenzialdiagnosen gedacht werden:

• UIP-Muster (z.B. bei idiopathischer Lungenfibrose): Unterlappen- und peripher betont, dominantes Honeycombing. Hinweisend auf eine EAA sind hingegen Oberfeld-betontes Air Trapping, Air Trapping in mindestens 5 Lobuli in mindestens 3 Lappen bilateral, Head Cheese Sign und eine Oberlappen-dominante Fibrose. Letztere kommt jedoch nur in 10 % der EAA-Fälle vor. Air Trapping mit UIP-Muster kommt insbesondere bei rheumatoider Arthritis vor.
• NSIP: Unterlappen- und peripher, teilweise peribronchovaskulär betont. Ein Honeycombing ist selten.
• Sarkoidose: Oberlappen-betonte peribronchovaskuläre Fibrose und perilymphatische Noduli; kann radiologisch aber identisch erscheinen.

Teilweise ist zur Abgrenzung der verschiedenen Krankheitsbilder eine Biopsie mit anschließender pathohistologischer Untersuchung notwendig.

Grundstein der Therapie ist die möglichst strikte Allergenkarenz. Ohne diese ist eine erfolgreiche Therapie kaum durchführbar. Zur Hemmung der Entzündungsreaktion wird in akuten Fällen ggf. Prednisolon in einer Dosis von 0,5 mg/kgKG/Tag für 1 bis 2 Wochen mit Ausschleichen über 4 bis 8 Wochen empfohlen. Bei der fibrotischen EAA wird in der Regel Prednisolon in gleicher Dosis für 4 bis 8 Wochen verabreicht und über 3 Monate ausgeschlichen. In einigen Fällen kommen Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin), Rituximab und Antifibrotika (z.B. Nintedinab) zum Einsatz.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die exogen alllergische Alveolitis spricht in der Regel gut auf die Behandlung an. Es kommen jedoch auch innerhalb von Jahren letal verlaufende fibrotische Formen vor. In späten Stadien der Lungenfibrose können die kardialen Komplikationen (pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Cor pulmonale) prognoselimitierend sein. Negative prognostische Faktoren der chronischen EAA sind:

• langjährige Antigenexposition
• histologisches Muster der fibrotischen NSIP oder UIP
• Trommelschlägelfinger
• höheres Alter
• ausgeprägte Bronchiektasen oder Honeycombing im CT

Folgende (berufsbedingte) Expositionen können zu einer exogen allergischen Alveolitis führen:

siehe auch: berufsbedingte Lungenerkrankung

• Elicker BM et al. Multidisciplinary Approach to Hypersensitivity Pneumonitis. J Thorac Imaging. 2016
• Dabiri M et al. Hypersensitivity Pneumonitis: A Pictorial Review Based on the New ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline for Radiologists and Pulmonologists. Diagnostics (Basel). 2022.