Fluoxetin

Fluoxetin ist ein synthetisches Phenoxyphenylpropylamin-Derivat. Die chemische Bezeichnung lautet (±)-N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propylamin. Die Summenformel lautet C₁₇H₁₈F₃NO. Der Arzneistoff hat eine molare Masse von 309,33 g/mol. Das Molekül enthält ein chirales Zentrum und liegt als Racemat vor, wobei beide Enantiomere pharmakologisch wirksam sind.

Strukturell ist Fluoxetin durch eine lipophile Trifluormethylgruppe gekennzeichnet, die zur guten ZNS-Gängigkeit beiträgt. Die Substanz ist schwach basisch (pKa ca. 9,8) und liegt unter physiologischen Bedingungen überwiegend protoniert vor.

Als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer inhibiert Fluoxetin den Serotonin-Transporter (SERT), der für die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptische Nervenzellendigung verantwortlich ist. Dadurch steigt die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt an.

Die antidepressiven Effekte beruhen jedoch überwiegend auf längerfristigen neuroadaptiven Veränderungen, insbesondere einer Modulation serotonerger Rezeptoren (z.B. Desensibilisierung präsynaptischer Autorezeptoren), und nicht primär auf einer gesteigerten Serotoninfreisetzung.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Fluoxetin region- und dosisabhängig als Antagonist am 5-HT2C-Rezeptor wirken kann, wodurch die serotonerge Hemmung dopaminerger und noradrenerger Neurone abgeschwächt wird. Dies kann zu einer erhöhten Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin insbesondere im präfrontalen Cortex führen.^[1]

Fluoxetin ist ein starker Inhibitor der CYP2D6, wodurch es im Vergleich zu anderen Arzneistoffen aus dieser Gruppe (Citalopram, Escitalopram) zu mehr Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen kommt.

Fluoxetin wird oral appliziert und gut resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 6–8 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70 %.

Im Blut liegt der Wirkstoff zu etwa 90–95 % an Plasmaproteine gebunden vor. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch über das Cytochrom P450-System, vor allem über CYP2D6. Hauptmetabolit ist das ebenfalls pharmakologisch aktive Norfluoxetin.

Die Plasmahalbwertszeit von Fluoxetin beträgt etwa 2–4 Tage, die von Norfluoxetin 7–15 Tage. Aufgrund dieser langen Halbwertszeiten kommt es bei wiederholter Gabe zu einer Kumulation.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal, zu einem geringeren Anteil biliär über den Stuhl.

• Depressionen
• Zwangsstörungen
• Bulimie

Die Dosierung ist indikationsabhängig.

Bei einer Major Depression beträgt die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten 20 mg/Tag. Die Dosis sollte innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann die Dosierung angepasst und schrittweise auf höchstens 60 mg erhöht werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Schlaflosigkeit, Unruhe, aber auch Müdigkeit
• Übelkeit
• Blutungen
• Tremor
• Mundtrockenheit
• Schwitzen
• Serotonerges Syndrom
• QT-Verlängerung (selten)

Fluoxetin ist ein starker Inhibitor von CYP2D6 und beeinflusst darüber hinaus weitere Cytochrom P450-Isoenzyme (u.a. CYP2C19). Dadurch kann es zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen kommen.

Wichtige Wechselwirkungen sind:

• Kombination mit MAO-Hemmern: Risiko eines serotonergen Syndroms (Kontraindikation)
• Kombination mit anderen serotonergen Substanzen (z.B. Triptane, Tramadol, Johanniskraut): erhöhtes Risiko eines serotonergen Syndroms
• Tamoxifen: verminderte Wirksamkeit durch Hemmung der CYP2D6-vermittelten Aktivierung
• Trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika: erhöhte Plasmaspiegel durch CYP2D6-Hemmung
• Betablocker (z.B. Metoprolol): verstärkte Wirkung und Nebenwirkungen möglich
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhtes Blutungsrisiko
• Arzneistoffe mit QT-verlängernder Wirkung: erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung und Torsade-de-pointes-Tachykardie

Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Fluoxetin und seines aktiven Metaboliten Norfluoxetin können Wechselwirkungen auch noch Wochen nach Absetzen auftreten.

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern (z.B. Iproniazid)
• Schwangerschaft
• gleichzeitiger Einsatz mit Metoprolol bei Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Suizidgedanken ist eine sorgfältige Überwachung unter der Therapie erforderlich.