Autoimmunenzephalitis

Autoimmunenzephalitiden stellen eine vergleichsweise neue Krankheitsgruppe innerhalb der Neuroimmunologie dar. Seit der Erstbeschreibung der anti-NMDAR-Enzephalitis im Jahr 2007^[1] hat sich das Spektrum kontinuierlich erweitert, da zahlreiche antikörpervermittelte Subtypen identifiziert wurden. Durch die zunehmende Verfügbarkeit spezifischer Autoantikörpertests und eine höhere klinische Aufmerksamkeit werden Autoimmunenzephalitiden heute (2026) deutlich häufiger erkannt. Die Erkrankungen sind klinisch und pathophysiologisch heterogen, können aber im Gegensatz zu vielen neurodegenerativen oder paraneoplastischen Syndromen potenziell reversibel sein.

Die epidemiologischen Daten schwanken abhängig von der beobachteten Kohorte. Die jährliche Inzidenz beträgt bei Erwachsenen etwa 0,5 - 1 pro 100 000, bei Kindern 1,0 - 1,3 pro 100 000.^[2]

Zu den häufigsten Formen zählen die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, die LGI1-Antikörper-Enzephalitis und die CASPR2-Antikörper-Enzephalitis. Seltener kommt ein Anti-Hu-assoziierte Enzephalitis vor.

Die demografische Verteilung unterscheidet sich zwischen den verschiedenen Formen: Anti-NMDAR-Enzephalitiden betreffen überwiegend junge Frauen, während LGI1- und CASPR2-assoziierte Formen typischerweise bei Männern mittleren bis höheren Alters auftreten. T-Zell-vermittelte bzw. paraneoplastische Enzephalitiden werden dagegen vor allem bei älteren Patienten mit malignen Grunderkrankungen beobachtet.

Die Auslöser der Autoimmunenzephalitis sind vielfältig und lassen sich in vier Hauptgruppen einteilen:

• Idiopathisch (primär autoimmun): In vielen Fällen bleibt der exakte Auslöser unklar. Vermutlich spielen genetische Prädisposition, Umweltfaktoren und spontane Fehlregulationen des Immunsystems eine Rolle.
• Paraneoplastisch: Tumoren, insbesondere Ovarialteratome, kleinzellige Bronchialkarzinome oder Hodentumoren, können über molekulare Mimikry eine Immunreaktion gegen neuronale Antigene induzieren. Hierdurch entstehen Antikörper gegen intrazelluläre Antigene.
• Postinfektiös: vor allem nach Virusinfektion, am häufigsten nach einer Herpes-simplex-Enzephalitis (in bis zu 25% der Fälle), kann es durch Freisetzung neuronaler Antigene zu einer sekundären Autoimmunreaktion kommen.
• Iatrogen (immuntherapie-assoziiert): Bestimmte Immuntherapien, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren können Autoimmunenzephalitiden auslösen, indem sie Toleranzmechanismen aufheben.

Die Pathophysiologie der Autoimmunenzephalitis beruht auf immunvermittelten Störungen der neuronalen Funktion und Netzwerkintegrität, die entweder antikörpervermittelt oder T-Zell-vermittelt ablaufen.

1. Antikörpervermittelte Formen: Autoantikörper gegen neuronale Oberflächen- oder synaptische Antigene (z.B. NMDA-, AMPA-, GABA-B-Rezeptor, LGI1, CASPR2) führen durch Bindung an extrazelluläre Epitope zu einer Rezeptorinternalisierung und reversiblen synaptischen Dysfunktion.
2. T-Zell-vermittelte Formen: Antikörper gegen intrazelluläre Antigene (z. B. Anti-Hu, Anti-Ma2, Anti-CV2/CRMP5, Anti-Ri) sind Marker einer zytotoxischen CD8+-T-Zell-Antwort, die zu irreversibler neuronaler Schädigung führt, meist im paraneoplastischen Kontext.

Begleitend kommt es zu entzündlichen Veränderungen mit Aktivierung von Mikroglia und Zytokinfreisetzung (v. a. IL-6), was die Immunreaktion aufrechterhält.

Die Symptomatik einer Autoimmunenzephalitis entwickelt sich meist subakut innerhalb von Tagen bis Wochen. In der Regel vergehen weniger als 3 Monate. Sie zeichnet sich aus durch:

• Kognitive Defizite
• Anterograde Gedächtnisstörungen
• Psychiatrische Symptome (z. B. Verhaltensänderung, Angst, Wahn, Halluzinationen)
• Bewusstseinsstörungen
• Neu aufgetretene epileptische Anfälle
• Fokal-neurologische Defizite

Im Verlauf können zusätzlich weitere Symptome wie Bewegungsstörungen und autonome Funktionsstörungen (Herzrhythmusstörungen oder Blutdruckschwankungen) auftreten.

Das genaue klinische Bild hängt stark vom jeweiligen Antikörpertyp ab:

• Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: häufig psychiatrischer Beginn, im Verlauf epileptische Anfälle, Sprachstörung, Dyskinesien und autonome Störungen bis zur schweren Enzephalopathie. Häufig intensivpflichtig.
• LGI1-Antikörper-Enzephalitis: limbische Symptomatik mit Gedächtnisstörung sowie typische faziobrachiale-dystone Anfälle, oft vor kognitivem Abbau.
• GABA-A-/GABA-B-Rezeptor-Enzephalitis: ausgeprägte Anfallsneigung, teils sehr häufige epileptische Anfälle bis zum Status epilepticus.
• CASPR2-Antikörper-Enzephalitis: limbische Symptome plus häufig zusätzlich Schlafstörung und periphere Hyperexzitabilität (Myokymien, Neuromyotonie), oft neuropathische Schmerzen.
• IgLON5-assoziierte Erkrankung: komplexe REM- und NREM-Parasomnien mit schlafbezogener Atemstörung bis Stridor, oft bulbäre Symptome (Dysphagie, Dysarthrie) und Gangstörung/Stürze.
• DPPX-assoziierte Enzephalitis: starke neuronale Hyperexzitabilität, häufig mit ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden wie therapierefraktärer Diarrhoe.
• Paraneoplastische Formen (intrazelluläre Antigene): häufig multifokal oder chronisch-progredient, oft schlechteres Ansprechen auf Immuntherapie.

Die Verdachtsdiagnose einer Autoimmunenzephalitis entsteht bei einem subakuten Auftreten von Gedächtnis-, Verhaltens- und Bewusstseinsstörungen oder neuen Krampfanfällen. In dieser Situation ist eine rasche, systematische Diagnostik wichtig, um eine immunvermittelte Genese von infektiösen, metabolischen oder strukturellen Ursachen abzugrenzen und bei entsprechendem Verdacht frühzeitig eine Immuntherapie einzuleiten.

Basisdiagnostik

• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: mediotemporale oder andere entzündliche Signalveränderungen.
• Liquor: Zellzahl, Eiweiß, Albumin-Quotient, oligoklonale Banden, IgG-Index. Ergänzend infektiologische Diagnostik nach Klinik.
• Elektroenzephalographie (EEG): epilepsietypische Potenziale und/oder diffuse Verlangsamung.

Antikörperdiagnostik

Die Antikörpertestung in Serum und Liquor auf gängige neuronale Zielantigene sollte möglichst frühzeitig erfolgen. Ein isoliert positiver Antikörper-Nachweis im Serum ist nicht beweisend. Bei fehlender passender klinischer Befundlage sollte der Befund bestätigt werden, z. B. durch Wiederholung und Referenzlabor.

• Ausschluss infektiöser, metabolischer, struktureller, psychiatrischer, vaskulitischer und neoplastischer Ursachen je nach Klinik und Befunden.

Eine Autoimmunenzephalitis kann auch ohne Antikörpernachweis wahrscheinlich sein, wenn Klinik und Zusatzbefunde (MRT, EEG oder Liquor) stützen und relevante Differenzialdiagnosen ausgeschlossen sind.

Zur Diagnosestellung werden die international etablierten Kriterien von Graus et al. (2016) herangezogen.^[3] Die Kriterien beruhen auf der Kombination aus klinischen Kernsymptomen, paraklinischen Befunden (MRT, Liquor, EEG) und dem Ausschluss alternativer Ursachen.

Anhand der klinischen und paraklinischen Befunde erfolgt anschließend die stufenweise diagnostische Einordnung:

• klinischer Verdacht auf Autoimmunenzephalitis bei typischer Symptomatik ohne alternative Erklärung,
• mögliche Autoimmunenzephalitis, wenn die klinischen Kriterien erfüllt und erste Zusatzbefunde vereinbar sind,
• antikörper-negative, aber wahrscheinliche Autoimmunenzephalitis, wenn unterstützende Befunde (Liquor, MRT, Biopsie) vorliegen,
• definitive Autoimmunenzephalitis, wenn ein krankheitsspezifischer Autoantikörper nachgewiesen oder ein charakteristisches klinisches Syndrom vollständig erfüllt ist (z.B. limbische Enzephalitis).

Liegt zudem ein krankheitsspezifischer Antikörper (z. B. gegen NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR oder GABABR) bei passender Klinik vor, gilt die Erkrankung als definitive Autoimmunenzephalitis.

Darüber hinaus werden weitere syndromspezifische Kriterien für klar umrissene Entitäten wie die Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis, die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und die Rasmussen-Enzephalitis sowie für die anti-NMDAR-Enzephalitis definiert.

• Herpes-simplex-Enzephalitis
• andere infektiöse Enzephalitiden (z.B. HHV-6, VZV, Syphilis)
• Funktionelle neurologische Störungen
• Neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung)
• Psychiatrische Störungen
• Kognitive Störungen bei Komorbiditäten
• Neoplastische Erkrankungen
• Epilepsien ohne entzündliche Ursache
• Metabolisch-toxische Enzephalopathien
• Autoimmun-Systemerkrankungen (z. B. SLE, Sarkoidose, Hashimoto-Enzephalopathie)

Die Therapie der Autoimmunenzephalitis richtet sich nach Ätiologie und klinischem Bild und setzt sich im Wesentlichen aus 3 Komponenten zusammen:

• Behandlung eines nachweisbaren Tumors,
• Immuntherapie und
• symptomatischer Behandlung.

Bei charakteristischer Klinik sollte die Behandlung möglichst früh eingeleitet werden, häufig noch vor dem Nachweis spezifischer Antikörper.

Akuttherapie

Die Akuttherapie wird sowohl bei paraneoplastischen als auch bei nicht-paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre oder membranständige neuronale Antigene eingeleitet.

Erstlinientherapie

• Hochdosierte Glukokortikoide (z.B. Methylprednisolon-Pulstherapie 1 g/Tag i.v. über 5 Tage, anschließend orales Ausschleichen),
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG) (Gesamtdosis 2 g/kgKG über 3 - 5 Tage) oder
• Plasmapherese/Immunadsorption (5 - 10 Zyklen im Abstand von ein bis zwei Tagen).

Diese Verfahren können einzeln oder kombiniert angewendet werden (Glukokortikoide mit Plasmapherese oder mit IVIG).

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zweitlinientherapie (Eskalationstherapie)

Bleibt das Ansprechen nach 2 bis 4 Wochen unzureichend oder kommt es zu einem Rückfall, erfolgt eine Eskalation mit:

• Rituximab (B-Zell-Depletion): häufig bevorzugt wegen guter klinischer Erfahrung und steroid-sparendem Effekt. Übliche Schemata:
  • 375 mg/m² i.v. einmal wöchentlich über 4 Wochen (insgesamt 4 Infusionen) oder
  • 1.000 mg i.v. zweimal im Abstand von 14 Tagen (insgesamt 2 Infusionen).

• Cyclophosphamid: aufgrund breit immunsupressiver Wirkung vor allem bei paraneoplatischen bzw. T-Zell-vermittelten Formen bevorzugt. Übliches Dosierungsschema ist 600 - 1.000 mg/m² i.v. alle 4 Wochen über mehrere Monate.

Bei schwerer Klinik wird ggf. auch früher (nach 10 bis 14 Tagen) eskaliert.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Therapierefraktäre Fälle

Wenn trotz Erst- und Zweitlinientherapie keine ausreichende Besserung erreicht wird, können in Einzelfällen weitere Eskalationsmaßnahmen erwogen werden. Die Evidenz ist hier begrenzt und basiert vor allem auf Fallserien und kleineren Kohorten. Der Einsatz erfolgt deshalb meist in spezialisierten Zentren.

• Bortezomib: Proteasom-Inhibitor mit Reduktion langlebiger Plasmazellen, die nach Rituximab fortbestehen können. Beschrieben vor allem bei Enzephalitiden mit Antikörpern gegen membranständige neuronale Antigene, insbesondere bei anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis.
• Tocilizumab: Interleukin-6-Rezeptorblockade, insbesondere bei refraktären anti-NMDAR- oder LGI1-Enzephalitiden beschrieben.
• Inebilizumab: CD19-Antikörper, wirkt auch auf Plasmazellvorläufer.
• Rozanolixizumab: FcRn-Inhibitor, senkt IgG-Spiegel.

Erhaltungstherapie

Eine Erhaltungstherapie dient der Rezidivprophylaxe und der Steroidreduktion. Sie wird vor allem bei Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene oder bei rezidivierenden Verläufen eingesetzt.

Mögliche Optionen sind:

• Rituximab: alle 6 bis 12 Monate, je nach Verlauf und Rückfallrisiko.
• Azathioprin: initial 1,5 mg/kg KG täglich, Steigerung auf 2 bis 3 mg/kg KG täglich je nach Verträglichkeit.
• Mycophenolat-Mofetil: 500 mg zweimal täglich, nach etwa 2 Wochen Steigerung auf 1.000 mg zweimal täglich.

Alternativ kann eine Langzeit-Therapie mit IVIG (0,4 - 1 g/kg alle 4 - 6 Wochen) erwogen werden, wenn Steroide oder Immunsuppressiva nicht vertragen werden.

Die Erhaltungstherapie erfolgt meist über mindestens 12 Monate und wird abhängig von Krankheitsaktivität und Rückfallrisiko angepasst.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden steht die Tumorsuche und Tumortherapie im Vordergrund. Eine längerfristige Immuntherapie wird hier individuell und häufig zurückhaltender eingesetzt. Bei monophasischem Verlauf mit vollständiger Remission kann auf eine Erhaltungstherapie je nach Einzelfall verzichtet werden.

Symptomatische Maßnahmen

• Anfallssuppressiva: zur Kontrolle akuter epileptischer Anfälle in der Frühphase, begleitend zur Immuntherapie. Nach erfolgreicher Behandlung der Entzündung kann die anfallsuppressive Therapie häufig wieder beendet werden.
• Antipsychotika: vorübergehend niedrig dosiert bei psychotischen Symptomen oder ausgeprägter Unruhe.
• Benzodiazepine: kurzfristig bei starker Agitation, Angst oder Schlafstörungen.
• Rehabilitative Maßnahmen: unterstützende und neurorehabilitative Therapie, insbesondere bei kognitiven und affektiven Restsymptomen.

Wird die Erkrankung frühzeitig behandelt, ist die Prognose meist günstig. In rund 80-90% der Fälle kommt es zu einer funktionellen Erholung, häufig jedoch unter Zurückbleiben kognitiver oder affektiver Residualsymptome.^[4] Eine ungünstigere Prognose ist vor allem bei höherem Alter, verzögertem Therapiebeginn, refraktärem Status epilepticus oder Tumorassoziation zu erwarten. Paraneoplastische und T-zell-vermittelte Formen verlaufen häufiger chronisch und führen öfter zu bleibenden Defiziten.

• Heine J et al. Autoimmunenzephalitis – ein Update. Der Nervenarzt. 2023.
• Flanagan EP et al. Autoimmune Encephalitis Misdiagnosis in Adults. JAMA Neurology. 2023.
• Mahadeen AZ et al. Review of the Longitudinal Management of Autoimmune Encephalitis, Potential Biomarkers, and Novel Therapeutics. Neurology: Clinical Practice. 2024.
• Cheng L et al. Immunotherapy for Autoimmune Encephalitis. Nature Cell Death Discovery. 2025.