Autoimmunenzephalitis

Autoimmunenzephalitiden stellen eine vergleichsweise neue Krankheitsgruppe innerhalb der Neuroimmunologie dar. Seit der Erstbeschreibung der anti-NMDAR-Enzephalitis im Jahr 2007^[1] hat sich das Spektrum kontinuierlich erweitert, und zahlreiche antikörpervermittelte Subtypen wurden identifiziert. Durch die zunehmende Verfügbarkeit spezifischer Autoantikörpertests und eine höhere klinische Aufmerksamkeit werden Autoimmunenzephalitiden heute (2025) deutlich häufiger erkannt. Die Erkrankungen sind klinisch und pathophysiologisch heterogen, können aber im Gegensatz zu vielen neurodegenerativen oder paraneoplastischen Syndromen potenziell reversibel sein.

Die jährliche Inzidenz beträgt bei Erwachsenen etwa 0,5 - 1 pro 100 000, bei Kindern 1,0 - 1,3 pro 100 000.^[2]

Zu den häufigsten Formen zählen die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, die LGI1-Antikörper-Enzephalitis und die CASPR2-Antikörper-Enzephalitis.

Die demografische Verteilung unterscheidet sich zwischen den verschiedenen Formen: Anti-NMDAR-Enzephalitiden betreffen überwiegend junge Frauen, während LGI1- und CASPR2-assoziierte Formen typischerweise bei Männern mittleren bis höheren Alters auftreten. Paraneoplastische bzw. T-Zell-vermittelte Enzephalitiden werden dagegen vor allem bei älteren Patienten mit malignen Grunderkrankungen beobachtet.

Die Auslöser der Autoimmunenzephalitis sind vielfältig und lassen sich in vier Hauptgruppen einteilen:

• Idiopathisch (primär autoimmun): In vielen Fällen bleibt der exakte Auslöser unklar. Vermutlich spielen genetische Prädisposition, Umweltfaktoren und spontane Fehlregulationen des Immunsystems eine Rolle.
• Paraneoplastisch: Tumoren, insbesondere Ovarialteratome, kleinzellige Bronchialkarzinome oder Hodentumoren, können über molekulare Mimikry eine Immunreaktion gegen neuronale Antigene induzieren. Hierdurch entstehen Antikörper gegen intrazelluläre Antigene.
• Postinfektiös: vor allem nach Virusinfektion, am häufigsten nach einer Herpes-simplex-Enzephalitis (in bis zu 25% der Fälle), kann es durch Freisetzung neuronaler Antigene zu einer sekundären Autoimmunreaktion kommen.
• Iatrogen (immuntherapie-assoziiert): Bestimmte Immuntherapien, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren können Autoimmunenzephalitiden auslösen, indem sie Toleranzmechanismen aufheben.

Die Pathophysiologie der Autoimmunenzephalitis beruht auf immunvermittelten Störungen der neuronalen Funktion und Netzwerkintegrität, die entweder antikörpervermittelt oder T-Zell-vermittelt ablaufen.

1. Antikörpervermittelte Formen: Autoantikörper gegen neuronale Oberflächen- oder synaptische Antigene (z. B. NMDA-, AMPA-, GABA-B-Rezeptor, LGI1, CASPR2) führen durch Bindung an extrazelluläre Epitope zu einer Rezeptorinternalisierung und reversiblen synaptischen Dysfunktion.
2. T-Zell-vermittelte Formen: Antikörper gegen intrazelluläre Antigene (z. B. Anti-Hu, Anti-Ma2, Anti-CV2/CRMP5, Anti-Ri) sind Marker einer zytotoxischen CD8+-T-Zell-Antwort, die zu irreversibler neuronaler Schädigung führt, meist im paraneoplastischen Kontext.

Begleitend kommt es zu entzündlichen Veränderungen mit Aktivierung von Mikroglia und Zytokinfreisetzung (v. a. IL-6), was die Immunreaktion aufrechterhält.

Die Autoimmunenzephalitis äußert sich meist subakut mit einer Kombination aus kognitiven und psychiatrischen Symptomen, häufig begleitet von Krampfanfällen.Typisch sind Gedächtnisstörungen, Verhaltensänderungen, Angst, Wahn oder Halluzinationen. Im Verlauf können Bewegungsstörungen, Dysautonomie und Bewusstseinsstörungen hinzukommen.

Das klinische Bild wird wesentlich durch den jeweiligen Antikörper bestimmt. Anti-NMDAR-Enzephalitis beginnt oft mit psychiatrischen Symptomen und entwickelt sich über Dyskinesien und autonome Störungen zu einer schweren Enzephalopathie. Die LGI1-Enzephalitis zeigt faziobrachiale dystone Anfälle und Gedächtnisdefizite, CASPR2-assoziierte Formen sind häufig mit Schlafstörungen und peripherer Hyperexzitabilität verknüpft. Paraneoplastische Formen mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene zeigen dagegen häufig multifokale oder chronisch-progrediente Verläufe und sprechen deutlich schlechter auf Immuntherapie an.

Der Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis entsteht bei einem subakut einsetzenden (< 3 Monate) Verlauf mit Störungen von Gedächtnis, Verhalten, Bewusstsein oder mit neuen epileptischen Anfällen. In dieser Situation ist eine rasche, systematische Diagnostik wichtig, um eine immunvermittelte Genese von infektiösen, metabolischen oder strukturellen Ursachen abzugrenzen und bei entsprechendem Verdacht frühzeitig eine Immuntherapie einzuleiten.

Zur Basisdiagnostik gehören

• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zum Nachweis mediotemporaler oder anderer entzündlich bedingter Signalveränderungen,
• Liquoruntersuchung mit Zellzahl, Eiweiß, oligoklonalen Banden und IgG-Index,
• Elektroenzephalographie (EEG) zur Beurteilung epileptischer Aktivität oder diffuser Verlangsamungen.

Die Antikörpertestung in Serum und Liquor auf gängige neuronale Zielantigene sollte möglichst frühzeitig erfolgen. Bleibt der Nachweis aus, wird eine erweiterte Differenzialdiagnostik durchgeführt, einschließlich infektiöser, neoplastischer, vaskulitischer und metabolischer Ursachen.

Bei unklarer Befundlage kann eine Hirnbiopsie zur weiteren Abklärung beitragen.

Zur Diagnosestellung werden die international etablierten Kriterien von Graus et al. (2016) herangezogen.^[3]

Die Kriterien beruhen auf der Kombination aus klinischen Kernsymptomen, paraklinischen Befunden (MRT, Liquor, EEG) und dem Ausschluss alternativer Ursachen.

Anhand der klinischen und paraklinischen Befunde erfolgt anschließend die stufenweise diagnostische Einordnung:

• klinischer Verdacht auf Autoimmunenzephalitis bei typischer Symptomatik ohne alternative Erklärung,
• mögliche Autoimmunenzephalitis, wenn die klinischen Kriterien erfüllt und erste Zusatzbefunde vereinbar sind,
• antikörper-negative, aber wahrscheinliche Autoimmunenzephalitis, wenn unterstützende Befunde (Liquor, MRT, Biopsie) vorliegen,
• definitive Autoimmunenzephalitis, wenn ein krankheitsspezifischer Autoantikörper nachgewiesen oder ein charakteristisches klinisches Syndrom vollständig erfüllt ist (z.B. limbische Enzephalitis, Bickerstaff-Enzephalitis).

Liegt zudem ein krankheitsspezifischer Antikörper (z. B. gegen NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR oder GABABR) bei passender Klinik vor, gilt die Erkrankung als definitive Autoimmunenzephalitis.

Darüber hinaus werden weitere syndromspezifische Kriterien für klar umrissene Entitäten wie die Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis, die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und die Rasmussen-Enzephalitis sowie für die anti-NMDAR-Enzephalitis definiert.

• Funktionelle neurologische Störungen
• Neurodegenerative Erkrankungen
• Psychiatrische Störungen
• Kognitive Störungen bei Komorbiditäten
• Neoplastische Erkrankungen
• Epilepsien ohne entzündliche Ursache
• Infektiöse Enzephalitiden
• Metabolisch-toxische Enzephalopathien
• Autoimmun-Systemerkrankungen (z. B. SLE, Sarkoidose, Hashimoto-Enzephalopathie)

Die Therapie der Autoimmunenzephalitis besteht in einer raschen Immunmodulation, um die entzündliche Aktivität zu kontrollieren, Autoantikörper zu beseitigen und neurologische Folgeschäden zu verhindern. Sie sollte bei charakteristischer Klinik möglichst früh, oft noch vor dem Nachweis spezifischer Antikörper, begonnen werden.

Akuttherapie

Zu den Erstlinienmaßnahmen gehören:

• Hochdosierte Glukokortikoide (z. B. Methylprednisolon 1 g i. v. an 3–5 Tagen, anschließend orales Ausschleichen),
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG) (0,4 g/kg über 5 Tage) oder
• Plasmaaustausch (5–7 Zyklen im Abstand von zwei Tagen).

Diese Therapien können einzeln oder z.T. kombiniert werden. Eine klinische Besserung tritt meist innerhalb weniger Wochen ein.

Bleibt das Ansprechen nach 2 bis 4 Wochen unzureichend oder kommt es zu einem Rückfall, erfolgt eine Eskalation mit:

• Rituximab, z. B. 375 mg/m² i.v. wöchentlich über 4 Wochen oder 1 000 mg i.v. zweimal im Abstand von 14 Tagen, oder
• Cyclophosphamid, z. B. 600–1 000 mg/m² i.v. alle 4 Wochen über 3 bis 6 Monate bzw. 750 mg/m² i. v. alle 4 Wochen für mindestens 6 Zyklen.

Bei therapierefraktären Verläufen kann der Proteasom-Inhibitor Bortezomib als Eskalationsmaßnahme eingesetzt werden. Er reduziert langlebige Plasmazellen, die nach Rituximab persistieren können. Erste Fallserien berichten teils deutliche klinische Besserungen, eine routinemäßige Anwendung außerhalb von Studien ist jedoch bislang nicht etabliert.

Weitere potenzielle Eskalationsoptionen, die derzeit untersucht werden, sind:

• Tocilizumab (IL-6-Rezeptorblockade): besonders bei refraktären anti-NMDAR- oder LGI1-Enzephalitiden,
• Inebilizumab (CD19-Antikörper): wirkt auf Plasmazellvorläufer,
• Rozanolixizumab (FcRn-Inhibitor): senkt pathogene IgG-Spiegel.

Erhaltungstherapie

Eine Erhaltungstherapie dient der Rezidivprophylaxe und der Steroidreduktion. Sie wird vor allem Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene (z. B. NMDA-R, LGI1, CASPR2, AMPA-R, GABA-B-R) oder bei rezidivierenden Verläufen eingesetzt.

Mögliche Optionen sind:

• Rituximab-Re-Dosierung alle 6 bis 12 Monate,
• Azathioprin (1,5–3 mg/kg täglich) oder
• Mycophenolat-Mofetil (500–1 000 mg zweimal täglich) über 12 bis 24 Monate.

Alternativ kann eine Langzeit-IVIG-Therapie (0,4–1 g/kg alle 4–6 Wochen) erwogen werden, wenn Steroide oder Immunsuppressiva nicht vertragen werden.

Bei T-Zell-vermittelten oder paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden (z.B. Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-Ma2) steht die Tumorbehandlung im Vordergrund. Es wird in der Regel keine Langzeit- bzw. Erhaltungstherapie durchgeführt. Auch bei monophasischen, vollständig remittierten Verläufen setzt man meist keine Langzeit-Immunsuppression ein. Dazu zählen die Mehrzahl der anti-NMDAR-Enzephalitiden sowie postinfektiöse oder vollständig ausgeheilte Verläufe.

Symptomatische Maßnahmen

Anfallssupressive Medikamente dienen in der Frühphase zur Kontrolle akuter epileptischer Anfälle und ergänzend zur Immuntherapie. Nach erfolgreicher Behandlung der Entzündung kann die anfallssupressive Therapie in der Regel beendet werden, da die Anfallsneigung meist vollständig verschwindet. Bei psychotischen Symptomen oder starker Unruhe können vorübergehend niedrig dosierte Antipsychotika oder Benzodiazepine eingesetzt werden. Zusätzlich sind unterstützende und rehabilitative Maßnahmen wichtig, insbesondere zur Behandlung kognitiver und affektiver Restsymptome.

Wird die Erkrankung frühzeitig behandelt, ist die Prognose meist günstig. In rund 80-90% der Fälle kommt es zu einer funktionellen Erholung, häufig jedoch unter Zurückbleiben kognitiver oder affektiver Residualsymptome.^[4] Eine ungünstigere Prognose ist vor allem bei höherem Alter, verzögertem Therapiebeginn, refraktärem Status epilepticus oder Tumorassoziation zu erwarten. Paraneoplastische und T-zell-vermittelte Formen verlaufen häufiger chronisch und führen öfter zu bleibenden Defiziten.

• Heine J et al. Autoimmunenzephalitis – ein Update. Der Nervenarzt. 2023.
• Flanagan EP et al. Autoimmune Encephalitis Misdiagnosis in Adults. JAMA Neurology. 2023.
• Mahadeen AZ et al. Review of the Longitudinal Management of Autoimmune Encephalitis, Potential Biomarkers, and Novel Therapeutics. Neurology: Clinical Practice. 2024.
• Cheng L et al. Immunotherapy for Autoimmune Encephalitis. Natue Cell Death Discovery. 2025.