DPPX-Antikörper-assoziierte-Enzephalitis

Die DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis wurde erstmals 2013 als eigenständige Autoimmunenzephalitis beschrieben.^[1]

Die DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis ist sehr selten. Betroffen sind überwiegend Erwachsene im mittleren bis höheren Lebensalter, wobei Männer häufiger erkranken als Frauen. Auch pädiatrische Fälle sind beschrieben. Genaue Prävalenz- oder Inzidenzdaten liegen bislang (2026) nicht vor.

Die Ursache der DPPX-Antikörper-assoziierten Enzephalitis ist unklar. Bei einem Teil der Betroffenen besteht eine Assoziation mit Tumorerkrankungen, insbesondere hämatologischen Neoplasien. In diesen Fällen wird ein paraneoplastischer Mechanismus angenommen. Einzelne Fallberichte beschreiben ein Auftreten nach Infektionen oder im zeitlichen Zusammenhang mit immunmodulatorischen Therapien (z. B. Immuncheckpoint-Inhibitoren).

DPPX ist ein membranständiges Protein von Nervenzellen. Es ist eine akzessorische Untereinheit spannungsabhängiger Kaliumkanäle des Typs Kv4.2. Diese Kanäle vermitteltn den A-Typ-Kaliumstrom, der die neuronale Erregbarkeit begrenzt und wiederholte Entladungen dämpft. DPPX reguliert sowohl die Expression als auch die funktionellen Eigenschaften von Kv4.2 und trägt damit zur Stabilisierung neuronaler Netzwerke bei.

Autoantikörper gegen DPPX binden an das Zelloberflächenantigen und führen experimentell nachweisbar zu:^[2]

• einer verminderten Membranexpression von DPPX
• einer sekundären Reduktion der Kv4.2-Kanäle an der Zelloberfläche
• einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler und enterischer Neurone

Die Autoantikörper-vermittelte Störung führt zu einer Hyperexzitabilität im zentralen und enterischen Nervensystem.

Häufig liegt eine Kombination aus zentralnervösen, autonomen und gastrointestinalen Manifestationen vor. Der Krankheitsbeginn ist meist subakut über Tage bis Wochen und oft progredient. Gastrointestinale Symptome gehen den neurologischen Manifestationen häufig um Wochen bis Monate voraus.

Gastrointestinale Symptome

• Früh auftretende Diarrhö
• Abdominelle Schmerzen
• Appetitlosigkeit
• Gewichtsverlust
• Obstipation
• Übelkeit und Erbrechen

Kognitive und psychiatrische Symptome

• Gedächtnisstörungen
• Aufmerksamkeitsstörung
• Exekutivdefizite
• Orientierungsstörung
• Halluzinationen
• Affektive Störungen
• Verhaltensänderungen
• Sozialer Rückzug

Zentrale Hyperexzitabilität

• Tremor
• Myoklonien
• Epileptische Anfälle
• Muskelrigidität
• Ausgeprägte Schreckreaktion (Hyperekplexie):
  • nicht habituierende, überschießende Reaktion
  • bereits durch geringe akustische, visuelle oder taktile Reize auslösbar

In schweren Fällen kann ein PERM-ähnlicher Phänotyp auftreten.

Zerebelläre und Hirnstamsymptome

• Gang- und Standataxie
• Zentraler Nystagmus
• Okulomotorikstörung
• Schwindel
• Dysarthrie und/oder Dysphagie

Autonome Symptome

• Orthostatische Hypotonie
• Miktionsstörungen
• Erektile Dysfunktion

Die Diagnose basiert auf der klinischen Konstellation und dem Nachweis von DPPX-Antikörpern. Bildgebung und Liquordiagnostik dienen der Unterstützung der Verdachtsdiagnose und dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. Aufgrund der möglichen Tumorassoziation kann eine systematische Tumorsuche sinnvoll sein.

Bildgebung

Die kraniale MRT ist häufig unauffällig oder zeigt unspezifische Veränderungen wie T2-/FLAIR-Hyperintensitäten in temporalen, frontalen oder zerebellären Arealen. Eine unauffällige MRT schließt die Diagnose nicht aus.

FDG-PET-Untersuchungen können auch bei normaler MRT funktionelle Auffälligkeiten (Hypo- oder Hypermetabolismus) zeigen, sind jedoch nicht spezifisch.

Liquordiagnostik

Der Liquor ist in einem relevanten Teil der Fälle pathologisch. Häufige Befunde sind u.a.:

• milde lymphozytäre Pleozytose
• moderat erhöhtes Gesamteiweiß
• oligoklonale Banden
• erhöhter IgG-Index

Ein unauffälliger Liquorbefund schließt die Erkrankung jedoch nicht aus.

Antikörpernachweis

Der Nachweis von DPPX-Antikörpern sollte mittels zellbasierter Assays erfolgen, idealerweise in Serum und Liquor. Isoliert niedrig positive Serumbefunde sind mit Vorsicht zu interpretieren.

Elektroenzephalogramm (EEG)

Im EEG finden sich meist unspezifische Verlangsamungen. Epileptiforme Potentiale können auftreten, insbesondere bei Anfallsaktivität oder ausgeprägter kortikaler Beteiligung.

Tumorsuche

Aufgrund der möglichen Tumorassoziation wird eine systematische Tumorsuche empfohlen (z.B. CT von Thorax und Abdomen, ggf. FDG-PET-CT). Bei initial unauffälligem Befund sollte die Tumorsuche im Verlauf wiederholt werden.

• Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM), insbesondere bei Glycinrezeptor-Antikörpern
• Autoimmunenzephalitiden mit Oberflächenzielantigenen (CASPR2, LGI1, GABAB, GABAA, IGLON5, NMDA, etc.)
• Autoimmunenzephalitiden mit intrazellulären Antigenen (GAD65, Hu, Ma2, Ri, etc.)
• Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung
• Morbus Wilson
• Morbus Whipple
• Neurodegenerative Erkrankungen
• Metabolische und toxische Enzephalopathien
• Infektiöse Enzephalitiden
  • viral: HSV-1, VZV, EBV, CMV, HHV-6, Enteroviren, FSME, West-Nil-Virus, HIV
  • bakteriell: Listerien, Borrelien, Morbus Whipple, Syphilis, Tuberkulose
• Funktionelle Störungen

Die Behandlung der DPPX-Antikörper-assoziierten Enzephalitis erfolgt immunmodulatorisch. Ein frühzeitiger Therapiebeginn ist prognostisch günstig.

Erstlinientherapie

Als Initialbehandlung werden eingesetzt:

• Hochdosierte i. v. Glukokortikoide (Glokokortikoid-Pulstherapie)
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG)
• Plasmapherese/Immunadsorption

Diese Verfahren können einzeln oder kombiniert angewendet werden.

Eskalationstherapie

Bei unzureichendem Ansprechen auf Erstlinie oder bei schwerem Verlauf:

• Rituximab
• Cyclophosphamid

Erhaltungstherapie

Bei rezidivierendem oder chronischem Verlauf:

• Mycophenolatmofetil
• Azathioprin
• wiederholte Rituximab-Gaben

Tumor-assoziierte Fälle

Bei Tumornachweis ist eine konsequente onkologische Therapie in Kombination mit Immuntherapie erforderlich.

Die DPPX-Antikörper-assoziierte Enzephalitis spricht in der Regel gut auf Immuntherapie an. In der Mehrzahl der publizierten Fälle kam es zu einer deutlichen klinischen Besserung. Residuelle Defizite, insbesondere kognitive Einschränkungen oder Gangunsicherheit, können persistieren. Rezidive treten bei etwa einem Drittel der Betroffenen auf und machen häufig eine langfristige Immunsuppression erforderlich.

• Li et al., Clinical and Paraclinical Characterizations, Management, and Prognosis in DPPX Antibody-Associated Encephalitis A Systematic Review., Neurology, 2025

• Dalmau und Graus, Autoimmune Encephalitis and Related Disorders of the Nervous System., Cambridge University Press, 2022