CASPR2-Antikörper-Enzephalitis
Englisch: anti-contactin-associated protein-like 2 antibody encephalitis, autoimmune encephalitis with CASPR2 antibody
Definition
Die CASPR2-Antikörper-Enzephalitis ist eine Form der Autoimmunenzephalitis, bei der Antikörper gegen das neuronale Oberflächenprotein Contactin-associated protein-like 2 (CASPR2) nachweisbar sind. Klinisch äußert sie sich typischerweise als limbische Enzephalitis.
Hintergrund
Nachdem zunächst Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) bei Patienten mit Neuromyotonie, Morvan-Syndrom und limbischer Enzephalitis beschrieben wurden, zeigte eine Studie von 2010, dass diese Antikörper in den meisten Fällen nicht direkt gegen die Kaliumkanäle gerichtet sind, sondern gegen assoziierte Oberflächenproteine wie LGI1 und CASPR2.[1] Diese Erkenntnis führte zur Neubewertung der ehemals als VGKC-Antikörper-positiv beschriebenen Erkrankungen. Heute gelten Antikörper gegen LGI1 und CASPR2 als Marker eigenständiger neurologischer Autoimmunerkrankungen.
Das Spektrum der CASPR2-Antikörper-assoziierten Erkrankungen umfasst zentrale und periphere Manifestationen. Dazu zählen z.B. die CASPR2-Antikörper-Enzephalitis, das Morvan-Syndrom und die Neuromyotonie.
Epidemiologie
Exakte Daten zur Inzidenz und Prävalenz liegen bislang nicht vor. Die Erkrankung betrifft fast ausschließlich Erwachsene, überwiegend im Alter zwischen 60 und 70 Jahren. Männer sind deutlich häufiger betroffen (ca. 70–90 %).[2][3][4]
Innerhalb des Spektrums der CASPR2-assoziierten Erkrankungen ist die Enzephalitis mit etwa 40 % die häufigste Manifestation, gefolgt vom Morvan-Syndrom und der Neuromyotonie.
Ätiologie
Der Erkrankung liegt eine fehlgeleitete Immunreaktion gegen das neuronale Oberflächenprotein CASPR2 zugrunde. Da der Auslöser in den meisten Fällen unbekannt ist, wird sie als idiopathisch-autoimmun eingeordnet.[5][6]
Eine Tumorassoziation wird bei der CASPR2-Enzephalitis in rund 17% der Fälle beobachtet.[3]
Eine Assoziation mit dem HLA-DRB1*11:01-Allel weist auf eine Beteiligung T-zellvermittelter Mechanismen hin.[7] Zudem wurden CASPR2-reaktive Gedächtnis-B-Zellen mit somatischen Hypermutationen im peripheren Blut beschrieben, was eine periphere Entstehung der Autoimmunität nahelegt.[8]
Pathogenese
CASPR2 ist ein Zelladhäsionsprotein der Neurexin-Superfamilie. Über die Interaktion mit Contactin-2 (TAG-1) organisiert es die juxtaparanodalen Domänen myelinisierter Axone. Dort stabilisiert es spannungsabhängige Kaliumkanäle (Kv1.1 und Kv1.2) und trägt zur geordneten Repolarisation und Aufrechterhaltung neuronaler Erregbarkeit bei.[6][9]
Bei der CASPR2-Antikörper-Enzephalitis führt eine gestörte B-Zell-Toleranz zur Bildung hochaffiner Autoantikörper gegen extrazelluläre Domänen von CASPR2.[8] Diese werden vorwiegend durch IgG4-Antikörper vermittelt, unterstützt durch autoreaktive T-Helferzellen. Die Antikörper blockieren die Interaktion mit Contactin-2 und stören die Funktion und Organisation der Kaliumkanäle.
Im ZNS resultiert daraus eine fehlerhafte synaptische Signalübertragung, insbesondere im Hippocampus und in limbischen Netzwerken. Die Folge ist eine erhöhte neuronale Erregbarkeit.
In einigen Fällen wurden zusätzlich IgG1-Antikörper beschrieben, die mit Komplementaktivierung und stärkerer Entzündungsreaktion assoziiert sind. Diese werden mit schwereren Krankheitsverläufen und einer ungünstigeren Prognose in Verbindung gebracht.[10][3]
Symptome
Nur 10 bis 20 % der Gesamtfälle zeigen eine klinisch weitgehend isolierte limbische Verlaufsform.
Typische Symptome sind:
- Anterograde Gedächtnisstörung
- Desorientiertheit
- Affektive oder psychotische Veränderungen
- Fokale oder sekundär generalisierte Temporallappenanfälle
In der Mehrzahl der Fälle liegt eine limbische Enzephalitis mit zusätzlichen Manifestationen ("limbische Enzephalitis plus") vor, z.B.:
- Neuropathische Schmerzen
- Periphere Nervenübererregbarkeit
- Schlafstörungen
- Zerebelläre Symptome
- Autonome Funktionsstörungen
- Gewichtsverlust
Die Erkrankung entwickelt sich meist schleichend über Wochen bis Monate. In der Frühphase stehen oft epileptische Anfälle, affektive Symptome, Schlafstörungen und Asthenie im Vordergrund. Gedächtnisstörungen werden häufig erst im Verlauf klinisch manifest. Der Erkrankungsgipfel wird oft erst nach mehreren Monaten erreicht.
Diagnostik
Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild einer limbischen Enzephalitis, ergänzt durch spezifische laborchemische, bildgebende und elektrophysiologische Befunde.
Antikörpernachweis
Der Nachweis von CASPR2-IgG-Antikörpern erfolgt mittels zellbasiertem Assay (CBA). Im Serum sind fast alle Fälle positiv. Auch im Liquor sind Antikörper häufig nachweisbar.
Liquordiagnostik
Der Liquor kann unauffällig sein oder eine milde lymphozytäre Pleozytose und/oder oligoklonale Banden zeigen.
Bildgebung
Die kraniale MRT zeigt häufig T2- oder FLAIR-Signalanhebungen der medialen Temporallappen. Bei spätem Therapiebeginn können Zeichen einer mesialen Temporallappensklerose auftreten. In manchen Fällen ist die MRT unauffällig. In solchen Fällen kann eine FDG-PET eine temporomesiale Hypometabolismus nachweisen.
EEG
Das EEG zeigt meist fokale und temporale Verlangsamungen sowie epileptiforme Potenziale. Unauffällige Befunde sind jedoch möglich.
Elektrophysiologie
Bei klinischem Verdacht auf begleitende periphere Nervenübererregbarkeit zeigen elektromyografische Untersuchungen neuromyotone oder myokyme Entladungen. Bei einer rein limbischen Verlaufsform kann die Elektrophysiologie unauffällig bleiben.
Tumorsuche
Die CASPR2-Enzephalitis ist nur in einem kleinen Teil der Fälle mit einem Tumor assoziiert (ca. 17 %). Ein alters- und risikoadaptiertes Tumorscreening wird empfohlen.
Therapie
Akuttherapie
Die Erstlinientherapie umfasst hochdosierte intravenöse Glukokortikoide (z. B. Methylprednisolon), intravenöse Immunglobuline (IVIG) und/oder Plasmapherese. Sie werden häufig kombiniert eingesetzt. Ein klarer Vorteil einer spezifischen Kombination konnte bisher nicht nachgewiesen werden.[11]
Bei unzureichendem Ansprechen oder schweren Verläufen ist Rituximab das geeignete Medikament als Eskalationstherapie.[12] [13]
Rückfallprophylaxe
Aufgrund einer relevanten Rezidivrate (38–60%) kann eine Rezidivprophylaxe sinnvoll sein.[3][12] Hierzu bieten wiederholte Gaben von Rituximab den besten Schutz vor Rückfällen.[12][13] Orale Glukokortikoide sind während der Einnahme wirksam und verhindern keine Rezidive nach dem Absetzen.[12]
Symptomatische Therapie
Begleitend zur Immuntherapie erfolgt die symptomatische Behandlung je nach klinischer Präsentation mit Anfallssuppressiva, Antipsychotika, Medikamenten gegen neuropathische Schmerzen sowie Therapie von Schlafstörungen und autonomen Beschwerden. Kognitive Defizite gehören zu den häufigsten Residualsymptomen und sollten frühzeitig neuropsychologisch evaluiert werden.
Tumortherapie
Bei Tumornachweis ist eine adäquate Tumortherapie für die neurologische Besserung wichtig.
Prognose
Unter zeitnaher Immuntherapie wird in etwa 80 % der Fälle eine weitgehend selbstständige Alltagsfunktion (mRS ≤ 2) erreicht.[14][12] Residuale Beschwerden wie Gedächtnisstörungen, Schlafprobleme oder neuropathische Schmerzen können bestehen bleiben. Rezidive sind je nach Beobachtungsdauer in 38–60 % der Fälle möglich. Dabei sind die Symptome beim Rezidiv meist ähnlich wie bei der Erstmanifestation und in milderer Ausprägung. Höhere Antikörpertiter (Anti-VGKC-Komplex-Antikörper) bei Diagnose und epileptische Anfälle wurden als Risikofaktoren für Rückfälle identifiziert.[12]
Quellen
- ↑ Irani et al., Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain, 2010
- ↑ Van Sonderennet al., The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease, Neurology, 2016
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Joubert et al., Characterization of a subtype of autoimmune encephalitis with anti–CASPR2 antibodies in the CSF, JAMA Neurology, 2016.
- ↑ Benoit et al., Early-stage contactin-associated protein-like 2 limbic encephalitis: clues for diagnosis., Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation, 2023
- ↑ Joubert, The neurobiology and immunology of CASPR2-associated neurological disorders., Revue Neurologique, 2024
- ↑ 6,0 6,1 Poliak et al., Caspr2 and TAG-1 form a scaffolding complex essential for the clustering of K+ channels at juxtaparanodes of myelinated axons, The Journal of Cell Biology, 2003
- ↑ Binks et al., Distinct HLA associations of LGI1 and CASPR2-antibody diseases., Brain, 2018.
- ↑ 8,0 8,1 Sun et al., Permissive central tolerance plus defective peripheral checkpoints license pathogenic memory B cells in CASPR2-antibody encephalitis., Science Advances, 2025
- ↑ Poliak et al. Caspr2, a new member of the neurexin superfamily, is localized at the juxtaparanodes of myelinated axons and associates with K+ channels., Neuron, 1999.
- ↑ Terroba-Navajas et al. Humoral signatures of Caspr2-antibody spectrum disorder track with clinical phenotypes and outcomes., Med, 2025
- ↑ Rittel JC et al. Intravenous immunoglobulin as first-line acute treatment in adults with autoimmune encephalitis caused by antibodies to NMDAR, LGI1 and CASPR2. Journal of Neurology. 2025
- ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5 Brand T et al. High Relapse Rate in Anti-CASPR2 Disease: Implications for Prolonged Immunotherapy. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2026
- ↑ 13,0 13,1 Thaler FS et al. Rituximab Treatment and Long-term Outcome of Patients With Autoimmune Encephalitis Real-world Evidence From the GENERATE Registry. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2021
- ↑ Wu X et al. Autoimmune encephalitis with CASPR2 antibody: A case series and updated literature review. International Immunopharmacology. 2025