Anti-Hu-assoziierte Enzephalitis

Synonym: Anti-Hu-Syndrom
Englisch: anti-Hu-associated encephalitis

Definition

Die anti-Hu-assoziierte Enzephalitis ist eine Form der Autoimmunenzephalitis mit Nachweis von Anti-Hu-(ANNA-1)-Antikörpern. Sie tritt meist paraneoplastisch auf, am häufigsten im Zusammenhang mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC). Die Erkrankung ist vorwiegend durch eine T-Zell-vermittelte neuronale Schädigung gekennzeichnet.

Epidemiologie

Es handelt sich um eine seltene Form der Autoimmunenzephalitis, die überwiegend im höheren Lebensalter auftritt. Männer sind etwas häufiger betroffen. In vielen Serien besteht in 80 bis 90 % der Fälle eine Tumorassoziation, insbesondere mit dem SCLC. Die neurologische Symptomatik geht der Tumordiagnose häufig voraus.

Pathophysiologie

Hu-Proteine sind eine Familie von vier RNA-bindenden Proteinen, die in allen Nervenzellkernen des ZNS und der Spinalganglien, weniger stark im Zytoplasma dieser Zellen exprimiert werden. Drei Hu-Proteine (HuB, HuC und HuD) werden nur im ZNS gefunden.

Anti-Hu-(ANNA-1)-Antikörper richten sich gegen diese Antigene und sind ein Marker der zugrunde liegenden Immunreaktion. Eine direkte pathogene Wirkung ist nicht gesichert. Der neuronale Schaden entsteht überwiegend durch eine zellvermittelte Immunantwort, primär durch zytotoxische CD8+-T-Zellen, begleitet von Mikroglia-Aktivierung.

Auslöser ist meist ein Tumor, der Hu-Antigene ektop exprimiert. Hu-Antigenfragmente werden über MHC-Klasse-I-Moleküle präsentiert und von zytotoxischen CD8+-T-Zellen erkannt. Dadurch wird eine spezifische T-Zell-Antwort ausgelöst. Da Neurone dieselben Hu-Antigene wie der Tumor exprimieren und über MHC-I präsentieren können, führt die aktivierte T-Zell-Antwort auch zur gezielten Schädigung neuronaler Strukturen.

Klinik

Die Erkrankung beginnt überwiegend subakut über Tage bis Wochen und ist meist fortschreitend. Häufig entsteht ein Mischbild mit Beteiligung des limbischen Systems, Kleinhirns, Hirnstamms sowie des peripheren und autonomen Nervensystems.

Diagnostik

Die Diagnose basiert auf typischen klinischen Merkmalen, dem Nachweis von Anti-Hu-(ANNA-1)-Antikörpern, dem Ausschluss anderer Ursachen und einer konsequenten Tumorsuche.

Magnetresonanztomografie

Das kraniale MRT ist häufig unauffällig, selbst bei ausgeprägter Symptomatik. Falls pathologische Befunde vorliegen, zeigen sich T2-/FLAIR-Hyperintensitäten in limbischen, zerebellären, spinalen oder hirnstammbezogenen Arealen. Hirnstammläsionen sind selten und meist diskret.

Antikörpernachweis

Anti-Hu-Antikörper lassen sich fast immer im Serum nachweisen, der Liquor kann ebenfalls positiv sein. Der Nachweis erfolgt typischerweise durch indirekte Immunfluoreszenz und Immunoblot auf Hu-Antigene. Die Spezifität der Antikörper gilt als hoch.

Liquordiagnostik

Etwa zwei Drittel der Patienten zeigen einen pathologischen Liquorbefund:

Moderate Eiweißerhöhung
Oligoklonale Banden
Milde lymphozytäre Pleozytose (bei ca. einem Drittel)

Ein unauffälliger Liquorbefund schließt die Diagnose jedoch nicht aus.

Elektroenzephalogramm

Im EEG zeigen sich meist unspezifische Verlangsamungen. Epileptiforme Muster sind bei limbischer Beteiligung möglich.

Tumorsuche

In über 80 % der Fälle liegt ein SCLC zugrunde. Die Erstdiagnostik umfasst ein CT-Thorax. Bei unauffälligem Befund wird ein FDG-PET-CT empfohlen.

Da die neurologische Symptomatik dem Tumor häufig vorausgeht, sollte die Tumorsuche über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren wiederholt werden.

Therapie

Die Behandlung besteht aus einer möglichst frühen Kombination aus Tumortherapie und Immunmodulation. Eine umgehende Einleitung der Immuntherapie wird empfohlen, um die entzündliche Aktivität zu begrenzen, während parallel nach einem zugrunde liegenden Tumor gesucht wird.

Erstlinientherapie

Der Effekt ist häufig begrenzt, da die Erkrankung T-zell-vermittelt ist und Antikörpertherapien nur eine eingeschränkte Wirksamkeit zeigen. Eine anhaltende autoimmune Aktivität kann durch persistierende Tumorantigene aufrechterhalten werden.

Eskalationstherapie

Bei schweren oder progredienten Verläufen können eskalierende Therapieversuche erwogen werden. Die Evidenz ist allerdings aufgrund der geringen Fallzahl eingeschränkt:

Cyclophosphamid: zytotoxisch gegenüber T- und B-Lymphozyten
Rituximab B-Zell-Depletion und Reduktion der Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung (oft geringe Wirksamkeit)

Prognose

Die Prognose ist trotz intensiver Therapie häufig ungünstig. Eine anhaltende Besserung tritt nur selten und fast ausschließlich bei erfolgreicher Tumorkontrolle auf. Ohne adäquate Tumorbehandlung schreitet die Erkrankung meist fort.

Der Verlauf wird wesentlich beeinflusst durch den neurologischen Status bei Diagnosestellung, das Ausmaß der Defizite und das Ansprechen der zugrunde liegenden Neoplasie.

Jüngere Patienten und solche mit geringer initialer Behinderung haben tendenziell ein besseres funktionelles Outcome. Eine vollständige Remission ist selten. Sogar bei erfolgreicher Tumortherapie bleiben häufig persistierende neurologische Defizite bestehen.

Literatur

Graus et al., Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients., Brain, 2001
Villagrán-García et al., Revisiting anti-Hu paraneoplastic autoimmunity: phenotypic characterization and cancer diagnosis.. Brain Communications, 2023
Saiz et al., Anti-Hu-associated brainstem encephalitis., Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2009
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