Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus

PERM wird aufgrund überlappender klinischer Merkmale und gemeinsamer Autoantikörper als Variante des Stiff-Person-Spektrums betrachtet. Während das klassische Stiff-Person-Syndrom meist chronisch schleichend mit Muskelsteife und stimulusinduzierten Spasmen verläuft, hat PERM häufig einen subakuten bis rasch progredienten Verlauf mit zusätzlichen Myoklonien, Hirnstammsymptomen, autonomen Beschwerden und in ausgeprägten Fällen Bewusstseinsveränderungen. Beim klassischen Stiff-Person-Syndrom finden sich meist GAD-Antikörper, bei PERM überwiegend Glycinrezeptor-Antikörper.

PERM ist eine Autoimmunerkrankung mit meist unklarer Ursache. In einem kleinen Teil der Fälle besteht eine paraneoplastische Assoziation, insbesondere mit Thymomen oder Lymphomen. In Fällen mit Nachweis von GAD-Antikörpern bestehen häufig komorbide Autoimmunerkrankungen, vor allem Diabetes mellitus Typ 1 sowie autoimmune Schilddrüsenerkrankung. Beim seltenen Nachweis von Amphiphysin-Antikörpern liegt in der Regel eine zugrunde liegende Neoplasie vor.^[1]

Genaue epidemiologische Daten liegen derzeit (2026) nicht vor. PERM ist sehr selten und betrifft überwiegend Erwachsene. Neuere Fallserien zur Glycinrezeptor-assoziierten PERM beschreiben eine männliche Prädominanz.^[2][3]

PERM liegt eine immunvermittelte Störung hemmender neuronaler Netzwerke zugrunde, die vor allem Rückenmark und Hirnstamm betrifft. Glycinrezeptor-Antikörper sind die am häufigsten berichtete Antikörperassoziation bei PERM, seltener finden sich GAD-, DPPX- oder Amphiphysin-Antikörper. Allen gemeinsam ist eine Reduktion inhibitorischer Neurotransmission, die zu einer ungebremsten Aktivierung motorischer und vegetativer Schaltkreise führt.

Glycinrezeptor-Antikörper-assoziierte PERM

Antikörper richten sich gegen den Glycinrezeptor (GlyRα1) an inhibitorischen Synapsen. Durch Antikörperbindung nimmt die Zahl funktionsfähiger Rezeptoren an der Zelloberfläche ab, unter anderem durch Internalisierung. Die abgeschwächte glyzinerge Hemmung führt zu einer anhaltenden Aktivierung spinaler Interneurone und Motoneurone.

GAD-Antikörper-assoziierte PERM

Die Immunreaktion richtet sich gegen GABAerge Neurone mit Expression von Glutamatdecarboxylase (GAD65). Infolge einer Dysfunktion inhibitorischer Interneurone ist die GABAerge Hemmung in spinalen und supraspinalen Netzwerken vermindert. Es werden sowohl T-Zell-vermittelte Mechanismen als auch mögliche funktionelle Antikörpereffekte diskutiert. Aufgrund der intrazellulären Lokalisation von GAD65 ist die direkte Pathogenität der Antikörper umstritten und nicht sicher belegt.

DPPX-Antikörper-assoziierte PERM

Antikörper gegen DPPX, eine extrazelluläre regulatorische Untereinheit der Kv4.2-Kaliumkanäle, beeinträchtigen deren physiologische Funktion bei der raschen Repolarisation und dem Abklingen Erregungssignale im Bereich der Dendriten. Die verlängerte dendritische Erregung führt zu vermehrter synaptischer Summation und erhöhter neuronaler Erregbarkeit.

Amphiphysin-Antikörper-assoziierte PERM

Amphiphysin ist ein intrazelluläres synaptisches Protein, das am Recycling synaptischer Vesikel beteiligt ist. Aufgrund der intrazellulären Lokalisation ist eine direkte Pathogenität der Antikörper unsicher. In einer experimentellen Studie wurden humane Amphiphysin-Autoantikörper präsynaptisch aufgenommen und die clathrinvermittelte Vesikel-Endozytose stören, sodass bei hoher synaptischer Aktivität Vesikelpools erschöpfen und die inhibitorische Signalübertragung geschwächt werden.^[4] Diskutiert werden daneben vor allem zellvermittelte Mechanismen mit einer Störung inhibitorischer Netzwerke und nachfolgender Netzwerkübererregbarkeit. Häufig besteht eine paraneoplastische Assoziation, insbesondere mit Mammakarzinom und kleinzelligem Bronchialkarzinom.^[1]

PERM beginnt meist akut oder subakut und schreitet über Tage bis wenige Wochen rasch voran. Die verschiedenen Symptome können gleichzeitig oder kurz nacheinander auftreten und führen oft früh zu einer schweren klinischen Beeinträchtigung.

Motorische Symptome

·      Muskelsteifigkeit

·      schmerzhafte Muskelspasmen, häufig durch Geräusche, Berührung oder Stress ausgelöst

·      gesteigerte Schreckreaktion (Hyperekplexie)

·      Myoklonien

Hirnstammsymptome

·      Dysarthrie und/oder Dysphagie

·      okulomotorische Störungen: Diplopie, Blickparesen, Nystagmus

·      Trismus

·      Atemstörungen, insbesondere zentrale Hypoventilation oder laryngeale Spasmen, bis hin zur respiratorischen Insuffizienz

Autonome Symptome

·      Harnverhalt und/oder Obstipation

·      Hyperhydrose

·      Blutdruck- oder Herzfrequenzschwankungen

Zu Krankheitsbeginn dominieren häufig Hirnstammsymptome wie Schluckstörungen, Trismus oder okulomotorische Störungen, die fluktuieren können. Muskelspasmen, Myoklonien und autonome Störungen können bereits initial bestehen oder erst im weiteren Verlauf auftreten.

Die Diagnose wird anhand der klinischen Konstellation und des Verlaufs gestellt und durch elektromyografische Befunde gestützt. Antikörperbefunde in Serum und Liquor sind richtungsweisend, deren Nachweis gelingt jedoch nicht immer.

Elektromyographie

Mittels EMG lässt sich die Hyperexzitabilität objektivieren. Hinweise sind kontinuierliche motorische Aktivität in Ruhe sowie spontane oder stimulusinduzierte Entladungen. Ein unauffälliges EMG liegt jedoch in einem relevanten Anteil der Fälle vor.

Antikörperdiagnostik

Untersucht werden sollten Antikörper gegen Glycinrezeptor, GAD65, DPPX und Amphiphysin, möglichst in Serum und Liquor.

Liquordiagnostik

In etwa zwei Dritteln der Fälle zeigt sich eine leichte bis mittelgradige Liquorpleozytose, seltener ist eine unspezifische intrathekale IgG-Synthese nachweisbar. Ein unauffälliger Liquorbefund kann ebenfalls vorkommen.

Elektroenzephalographie

Ein EEG wird bei Enzephalopathie und Anfallsverdacht ergänzt und kann eine Verlangsamung oder fokale epileptiforme Aktivität zeigen.

Bildgebung

Ein MRT von Gehirn und Rückenmark ist vor allem differenzialdiagnostisch relevant und ist in der Mehrheit der Fälle unauffällig.

Tumorsuche

Da PERM mitunter paraneoplastisch auftreten kann, kann eine Tumorsuche bei entsprechender Risikokonstellation sinvoll sein, etwa mittels Thorax-CT oder Ganzkörper PET-CT. Insbesondere in Fällen mit Amphiphysin-Antikörpern besteht ein besonders hoher Tumorverdacht, vor allem auf Mammakarzinom oder Bronchialkarzinom, weshalb eine konsequente und wiederholte Tumorsuche im Verlauf erforderlich ist.

• Klassisches Stiff-Person-Syndrom

• Progressive myoklonische Epilepsie
• Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
• Autoimmunenzephalitis mit Hyperexzitabilität:
  • LGI1-Antikörper-Enzephalitis mit faziobrachialen dystonen Anfällen
  • DPPX-assoziierte-Enzephalitis
  • CASPR2-Antikörper-assoziierte-Erkrankung mit peripherer Nervenhyperexzitabilität
• Infektiöse Enzephalitis/Meningoenzephalitis inkl. Hirnstammencephalitis
• Tetanus-Intoxikation
• Strychnin-Intoxikation

Akuttherapie

• Hochdosierte intravenöse Glukokortikoide
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG)
• Plasmapherese/Immunadsorption

Diese Verfahren werden häufig in Kombination eingesetzt.

Eskalation

• Rituximab
• Cyclophosphamid

Erhaltungstherapie

Da Rezidive auftreten können, wird i.d.R. eine Erhaltungstherapie empfohlen:

• Langsames Ausschleichen der Glukokortikoide und
• steroid-sparende Immunsuppression (Azathioprin, Mycophenolat, etc.)

Symptomatische Therapie

• Benzodiazepine, Baclofen, Tizanidin und weitere Maßnahmen gegen Spasmen und Rigidität
• Behandlung autonomer Symptome
• ggf. intensivmedizinische Maßnahmen

Tumortherapie

Bei paraneoplastischen Formen kann eine Tumortherapie für die neurologische Besserung essenziell sein.

PERM verläuft in der Regel subakut bis akut und ist potenziell lebensbedrohlich, insbesondere bei bulbärer Beteiligung und autonomen Krisen. Die Erkrankung ist spricht häufig gut auf Immuntherapie an, sodass bei früher und konsequenter Behandlung eine deutliche funktionelle Erholung möglich ist.

GlyR-Antikörper-assoziierte PERM verläuft häufig fulminant und schwer (am Krankheitsmaximum meist mRS 5). Unter konsequenter Immuntherapie erreicht langfristig etwa die Hälfte der Betroffenen wieder einen guten Funktionsstatus (mRS < 3). Bei etwa einem Drittel treten Rückfälle auf, die meist erneut auf Immuntherapie ansprechen. In etwa einem Viertel der Fälle kommt es zu einem tödlichen Ausgang.^[3]

• Guasp M, et al. Progressive Encephalomyelitis With Rigidity and Myoclonus With Glycine Receptor Antibodies. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2025
• Carvajal-González A et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain. 2014.
• Meinck H-M, Thompson PD. Stiff Man Syndrome and Related Conditions. Movement Disorders. 2002

• Dalakas MC. Stiff-person syndrome and GAD antibody-spectrum disorders: GABAergic neuronal excitability, immunopathogenesis and update on antibody therapies. Neurotherapeutics. 2022.
• Fujii Y et al. Anti-amphiphysin-positive Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus. The Canadian Journal of Neurological Sciences. 2023.