Anti-Ma2-Enzephalitis

Die Erkrankung zählt zu den paraneoplastischen neurologischen Syndromen und wird insbesondere bei Patienten mit Keimzelltumoren der Hoden beobachtet, seltener auch bei anderen Tumorentitäten wie Lungen- oder Mammakarzinomen. Die Autoantikörper sind gegen das neuronale Antigen PNMA2 gerichtet, das vor allem in limbischen und diencephalen Hirnarealen exprimiert wird.

Einzelne Fälle wurden nach Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beobachtet.^[1]

Die Peptidfragmente von PNMA2 werden auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert und von zytotoxischen CD8⁺-T-Zellen erkannt. Eine ektope Expression des Antigens in Tumorzellen (v.a. in testikulären Keimzelltumoren) kann diese T-Zell-Aktivierung auslösen und zur Schädigung von Ma2-exprimierenden Neuronen führen. Die daraus resultierenden entzündlich-degenerativen Veränderungen betreffen vor allem das limbische System, das Zwischenhirn und den Hirnstamm.

Die nachweisbaren Ma2-Antikörper gelten nicht als primär pathogen, sondern entstehen als Begleitphänomen der T-Zell-vermittelten Immunreaktion. Experimentelle Befunde zeigen jedoch, dass sie von Neuronen aufgenommen werden und dort unter bestimmten Bedingungen Funktionsstörungen oder Zellschäden auslösen können.^[2]

Klinisch lassen sich anhand des Antikörperprofils und des zugrunde liegenden Tumors unterschiedliche Subgruppen mit teils charakteristischem Verlauf und Prognose unterscheiden:

Die Erkrankung beginnt meist subakut (über Tage bis wenige Wochen) und zeigt typischerweise eine Kombination aus limbischen, diencephalen und hirnstammbezogenen Symptomen. Reine limbische Verläufe sind selten.

• Gedächtnisstörungen, Desorientierung, Aufmerksamkeitsdefizite
• Verhaltensänderungen, depressive Verstimmung, psychotische Episoden
• Fokale oder generalisierte epileptische Anfälle
• Anfangs häufig: kognitive Störungen und Wesensveränderungen

• Ausgeprägte Tagesschläfrigkeit
• Narkolepsieähnliche Episoden mit Kataplexie
• Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
• Hyperphagie
• Endokrine Dysregulation
  • Hypogonadismus
  • Hyperprolaktinämie
  • Hyponatriämie (SIADH)

• Augenbewegungsstörungen
  • Vertikale Blickparese bis Ophthalmoplegie
  • Zentraler Nystagmus
• Dysarthrie, Dysphagie
• Rumpf- und Gangataxie
• Parkinsonoide Merkmale: Rigor, Hypokinese, reduzierte Mimik
• In schweren Fällen: Sprach- und Bewegungsverlust

In etwa 10 % der Fälle besteht zusätzlich eine motoneuronale Beteiligung, die klinisch an eine amyotrophe Lateralsklerose (ALS) erinnern kann.^[7]

Die Diagnostik der Anti-Ma2-Enzephalitis erfolgt anhand klinischer Befunde, bildgebender Verfahren, Liquordiagnostik und der gezielten Tumorsuche.

• Liquordiagnostik: Zellzahlerhöhung (pleozytäre Liquorveränderungen), intrathekale IgG-Synthese, Nachweis von Anti-Ma2-Antikörpern
• MRT: Signalveränderungen im limbischen System, insbesondere im Hippocampus und Hypothalamus
• Tumorsuche: CT-Thorax/Abdomen, Hodensonographie, ggf. PET-CT zur Suche nach einem Primärtumor

Die Behandlung der Anti-Ma2-Enzephalitis umfasst die möglichst vollständige Therapie des zugrundeliegenden Tumors sowie eine frühzeitige Immuntherapie.

Üblicherweise wird eine intravenöse Methylprednisolon-Pulstherapie mit anschließendem Ausschleichschema eingesetzt, gegebenenfalls in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen oder Plasmapherese. Bei ausbleibender Besserung nach etwa 2–4 Wochen oder schwerem Befall kann Cyclophosphamid eingesetzt werden, das breit immunsuppressiv wirkt und sich bei T-zell-vermittelten paraneoplastischen Formen besser eignet als B-zell-gerichtete Therapien.^[8][9] Eine weitere Option für die Zweitlinientherapie ist der Einsatz von Rituximab – allerdings mit moderatem Nutzen.

Bei Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierter Anti-Ma2-Enzephalitis wird die Therapie beendet und ebenfalls intensiv immunsuppressiv behandelt.

Ergänzend kommen Anfallssuppressiva, die Behandlung von Schlaf- und endokrinen Störungen sowie physio-, ergo- und logopädische Maßnahmen zum Einsatz.

Die Prognose der Anti-Ma2-Enzephalitis ist insgesamt ungünstiger als bei Autoimmunenzephalitiden mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene. Der Verlauf wird wesentlich durch den Tumorstatus, die Antikörperkonstellation und das Alter der Patienten beeinflusst.

Bei isolierter Anti-Ma2-Positivität erreichen etwa die Hälfte bis zwei Drittel der meist jüngeren Patienten nach Tumortherapie und Immunbehandlung eine partielle Besserung oder längerfristige Stabilisierung. Eine vollständige Rückbildung der Symptome ist selten. Häufig persistieren kognitive Defizite, Blickparesen oder leichte Störungen der Motorik und Vigilanz.

Ungünstiger ist der Verlauf bei älteren Patienten mit Anti-Ma1/Ma2-Doppelpositivität und multifokalem ZNS-Befall, insbesondere wenn der Tumor nicht vollständig kontrolliert werden kann. In diesen Fällen kommt es häufiger zu progredienter Behinderung oder letalem Ausgang.

Bei motoneuronaler Mitbeteiligung kann ein chronisch progredientes, ALS-ähnliches Krankheitsbild entstehen, das meist nur begrenzt auf eine Immuntherapie anspricht. Auch Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierte Verläufe sind überwiegend schwer und führen trotz Therapieabbruchs nur bei einem Teil der Patienten zu einer funktionellen Erholung.