Schwartz-Bartter-Syndrom

Im englischsprachigen Raum hat sich zunächst der Begriff SIADH (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion) etabliert. Da nicht in allen Fällen tatsächlich eine ADH-Erhöhung nachweisbar ist – etwa beim Reset-Osmostat oder beim nephrogenen SIAD mit konstitutiv aktivem V2-Rezeptor – wird heute der umfassendere Begriff SIAD bevorzugt.^[1] Die Bezeichnungen werden im klinischen Alltag weiterhin überwiegend synonym verwendet.

Die Ätiologie des SIAD ist heterogen. In einem internationalen Register blieb die Ursache bei etwa 35 % ungeklärt. Rund 24 % waren malignomassoziiert, 18 % medikamenteninduziert, 11 % mit Lungenerkrankungen und 9 % mit ZNS-Erkrankungen assoziiert.^[2] Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist dabei eine wichtige und klassische Ursache.

Nur selten sind andere Ursachen auszumachen, unter anderem eine von physiologischen Reizen entkoppelte hypophysäre ADH-Sekretion bei zentralnervösen Prozessen, z.B. Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch, einschließlich intrazerebraler Blutung und Subarachnoidalblutung) oder Meningitis, oder die Einnahme bestimmter Medikamente, z.B. Cyclophosphamid, Carbamazepin oder trizyklische Antidepressiva.

In der Vergangenheit wurde auch ein möglicher Zusammenhang des SIAD mit der Legionellen-Pneumonie vorgeschlagen. Tatsächlich zeigen infizierte Patienten häufig eine Hyponatriämie, jedoch ist diese wahrscheinlich nicht durch inadäquat hohe ADH-Spiegel bedingt.^[3]

Zentraler Mechanismus ist eine nicht durch osmotische oder hypovolämische Reize kontrollierte Wirkung von ADH am V2-Rezeptor der Sammelrohre. Über eine vermehrte Einlagerung von Aquaporin-2-Kanälen in die luminale Membran wird Wasser verstärkt rückresorbiert und damit im Körper gehalten. Die resultierende Verdünnung des Extrazellulärraums führt zur hypotonen Hyponatriämie. Der Urin wird hingegen konzentrierter.

Die Wasserretention bewirkt eine milde Volumenexpansion, die das RAAS supprimiert und die Freisetzung von ANP und BNP steigert. Die daraus resultierende Natriurese begrenzt den Volumenzuwachs. Der Patient bleibt daher klinisch euvolämisch, und typischerweise entstehen keine Ödeme.^[1]

Klassisch werden vier Typen anhand des Musters der ADH-Sekretion unterschieden:

• Typ A: erratische, von der Osmolalität entkoppelte ADH-Sekretion (häufigster Typ, z.B. bei ektoper tumoröser Produktion)
• Typ B: konstante, niedriggradige ADH-Freisetzung unabhängig von der Osmolalität
• Typ C: nach unten verstellter osmotischer Schwellenwert ("Reset-Osmostat")
• Typ D: normale oder supprimierte ADH-Spiegel bei gesteigerter renaler Wasserrückresorption, u.a. durch eine konstitutive Aktivierung des V2-Rezeptors (nephrogenes SIAD)

Das Schwartz-Bartter-Syndrom äußert sich durch die Symptome einer euvolämischen Hyponatriämie. Diese führt zu unspezifischen Symptomen, gelegentlich auch zu völlig asymptomatischen Verläufen. Mögliche Symptome sind:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Kopfschmerzen
• Inappetenz
• neurologische Symptome infolge einer Wasserintoxikation (Reizbarkeit, alterierte Persönlichkeit, Stupor, Krampfanfall)

Die Symptomausprägung hängt maßgeblich von der Geschwindigkeit des Natriumabfalls ab. Akute Verläufe sind eher symptomatisch, während sich der Organismus bei chronischer Hyponatriämie adaptiert und auch niedrige Natriumwerte oligosymptomatisch bleiben können.

Die Diagnose ergibt sich aus der Anamnese, der klinischen Symptomatik und Laboruntersuchungen. Die Medikamentenanamnese muss Arzneimittel mit möglicher Auslösung einer Hyponatriämie erfassen. Bei klinischen Hinweisen auf eine pulmonale oder maligne Ursache ist eine thorakale Bildgebung indiziert. Bei neurologischen Symptomen oder Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung wird eine weiterführende neurologische Diagnostik durchgeführt.

Diagnosekriterien:^[4]

• Hyponatriämie und erniedrigte Serumosmolalität (<275 mOsm/kg)
• Inadäquat konzentrierter Urin (Uosm >100 mOsm/kg trotz Hypoosmolalität)
• Urin-Natrium meist >30 mmol/l (eingeschränkte Verwertbarkeit nach jeglichem Therapiebeginn oder unter Diuretika)
• Euvolämie klinisch
• Normale Schilddrüsen-, Nebennierenrinden- (NNR-) und Nierenfunktion, keine (Thiazid-)Diuretika

Die ADH-Bestimmung im Plasma hat in der klinischen Praxis aufgrund anfälliger Präanalytik sowie multipler Einflussfaktoren und eines fehlenden etablierten Cut-Offs keinen diagnostischen Stellenwert.

Zunächst ist der Volumenstatus zu beurteilen, um hypovolämische und hypervolämische Ursachen der Hyponatriämie abzugrenzen. Eine Hypothyreose sowie eine Nebenniereninsuffizienz müssen durch die Beurteilung der Schilddrüsen- und Nebennierenrindenfunktion ausgeschlossen werden. Auch eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie eine Diuretikatherapie können ein SIAD vortäuschen oder die Beurteilung der Urinparameter erschweren.

Insbesondere bei ZNS-Erkrankungen – v.a. nach Subarachnoidalblutung oder intrazerebraler Blutung – ist das zerebrale Salzverlustsyndrom (CSW) abzugrenzen. Es weist eine nahezu identische Urinkonstellation (hohes Urin-Natrium, konzentrierter Urin) auf, geht jedoch mit einer Hypovolämie einher. Es wird daher konträr behandelt – mit Volumen- und Natriumsubstitution statt Flüssigkeitsrestriktion. Eine Fehlklassifikation kann die Hyponatriämie verschlechtern. Leitkriterium ist der Volumenstatus. Ergänzend normalisiert sich eine initial erhöhte fraktionelle Harnsäureexkretion nach Natriumkorrektur beim SIAD, während sie beim CSW erhöht bleibt.

Die kausale Therapie besteht aus der Behandlung der auslösenden Grunderkrankung, z.B. aus der Entfernung eines hormonproduzierenden Tumors. Sie richtet sich nach der jeweiligen Ursache.

Erstmaßnahme ist die Restriktion der Flüssigkeitsmenge. Bei schweren bzw. eindeutig auf die Hyponatriämie zurückzuführenden Symptomen erfolgt unverzüglich die intravenöse Gabe von Natriumchlorid-Lösung, z.B. 3%ige NaCl als Bolus von 2 ml/kgKG, maximal 150 ml, über etwa 10 Minuten. Bei fehlender klinischer Besserung kann die Gabe unter engmaschiger Kontrolle bis zu zweimal wiederholt werden. Eine routinemäßige Kombination mit einem Schleifendiuretikum ist beim euvolämischen SIAD nicht erforderlich. Der Anstieg des Serumnatriums darf maximal 8–10 mmol/l pro 24 h betragen, bei Risikopatienten weniger als 8 mmol/l/24 h. Eine Überkorrektur kann ein osmotisches Demyelinisierungssyndrom mit pontiner und/oder extrapontiner Beteiligung (zentrale pontine Myelinolyse) auslösen.^[4]

Bei milderen SIAD-Formen ist eine Flüssigkeitsrestriktion, häufig zunächst auf maximal etwa 1.000 ml/Tag, die Erstlinientherapie. Eine Urinosmolalität über 500 mOsm/kg oder eine Furst-Ratio über 1 spricht für ein wahrscheinliches Nichtansprechen auf alleinige Flüssigkeitsrestriktion.^[5] Bei unzureichender Wirkung kann eine Osmotherapie mit oralem Harnstoff in einer Dosierung von etwa 0,25–0,5 g/kgKG/Tag erwogen werden.^[4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Eine weitere Therapieoption ist der selektive V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan. Er blockiert die V2-Rezeptoren in den Sammelrohren der Niere und steigert damit die Wasserausscheidung. Tolvaptan ist in der EU für Erwachsene mit SIAD-bedingter Hyponatriämie zugelassen, jedoch nicht für Situationen, in denen das Serumnatrium dringend angehoben werden muss. Die Behandlung muss stationär begonnen werden. Serumnatrium und Volumenstatus sind engmaschig zu kontrollieren, erstmals spätestens 4–6 Stunden nach Therapiebeginn. Patienten müssen freien Zugang zu Wasser haben. Zu beachten sind das Risiko einer Überkorrektur sowie mögliche Hepatotoxizität.

Die Prognose hängt wesentlich von der Grunderkrankung ab. Die Hyponatriämie selbst ist bei kausal behandelbaren Ursachen häufig reversibel. Eine chronische Hyponatriämie ist auch in milder Ausprägung mit Gangstörungen, Aufmerksamkeitsdefiziten, einem erhöhten Sturz- und Frakturrisiko sowie einer erhöhten Mortalität assoziiert.^[1]