Gentamicin

Gentamicin wird von Actinomyceten der Gattung Micromonospora gebildet.^[1] Wie alle Aminoglykoside besteht es aus Aminozuckern, die an einen zentralen Ring (2-Desoxystreptamin) gebunden sind. Durch die vielen Aminogruppen ist Gentamicin polar und gut wasserlöslich, kann aber kaum Biomembranen passieren.

Gentamicin ist kein einheitlicher Stoff, sondern ein Gemisch mehrerer eng verwandter Moleküle. Die wichtigsten Komponenten sind Gentamicin C₁, C_1a und C₂. Sie haben dasselbe Grundgerüst und unterscheiden sich nur durch einzelne Methylgruppen an einem der Zuckerringe. Antibakteriell wirken sie sehr ähnlich, ihr Mengenverhältnis kann aber je nach Herstellungscharge schwanken.

Als Arzneistoff wird Gentamicin in Form eines Sulfats eingesetzt. Weil Zusammensetzung und Aktivität des Gemischs schwanken, wird die Dosis nicht in mg Gentamicinsulfat, sondern in mg Gentamicin angegeben, bezogen auf die antibakterielle Aktivität. Eine Ampulle mit 40 mg Gentamicin enthält daher je nach Charge eine leicht unterschiedliche Menge Gentamicinsulfat.^[2]

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Gentamicin wirkt bakterizid, indem es am bakteriellen Ribosom an die 30S-Untereinheit bindet. Dadurch wird die Proteinbiosynthese gestört und die Translation gehemmt. Die Wirkung ist konzentrationsabhängig und umso stärker, je höher die Spitzenkonzentration im Serum im Verhältnis zur minimalen Hemmkonzentration des Erregers liegt. Zusätzlich besteht ein lang anhaltender postantibiotischer Effekt.^[2]

In den Haarzellen des Innenohrs wirkt Gentamicin zytotoxisch. Die Aufnahme erfolgt wahrscheinlich über mechanoelektrische Transduktionskanäle. Die Zellschädigung geht unter Beteiligung der Mitochondrien mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und einer Apoptose der Haarzellen einher.^[3]

Gentamicin wirkt vorwiegend gegen aerobe gramnegative Bakterien. Es zeigt aber auch eine Wirkung gegen Staphylokokken (z.B. Staphylococcus aureus). Üblicherweise empfindlich sind z.B.:^[2]

• Escherichia coli
• Klebsiella
• Enterobacter cloacae
• Proteus
• Serratia
• Citrobacter
• Acinetobacter
• Morganella morganii

Gegen Pseudomonas aeruginosa ist Gentamicin deutlich schwächer wirksam als andere Aminoglykoside wie Tobramycin und wird in den Fachinformationen unter den von Natur aus resistenten Spezies geführt. Wird Gentamicin dennoch angewendet, dann nur zusammen mit einem weiteren wirksamen Antibiotikum, z.B. einem Betalaktamantibiotikum.^[4]

Synergistisch wird Gentamicin mit Betalaktamantibiotika (z.B. Penicillinen) eingesetzt gegen:

• Listeria monocytogenes (Nutzen der Kombination umstritten)
• Enterokokken bei Endokarditis (ohne hochgradige Aminoglykosidresistenz) in Kombination mit Ampicillin oder Amoxicillin. Nach der ESC-Leitlinie ist die gentamicinfreie Kombination aus Ampicillin und Ceftriaxon bei Endokarditis durch Enterococcus faecalis unabhängig von einer hochgradigen Aminoglykosidresistenz wirksam und mit einem geringeren Risiko für eine Nephrotoxizität verbunden.^[5]
• Streptokokken bei Endokarditis, v.a. orale Streptokokken und die Streptococcus-gallolyticus-Gruppe, in Kombination mit Penicillin G, Amoxicillin oder Ceftriaxon. Bei penicillinempfindlichen Stämmen und unkomplizierter Nativklappenendokarditis ist eine verkürzte zweiwöchige Therapie möglich.^[5]

Von Natur aus resistent gegen Gentamicin sind u.a.:

• Legionella pneumophila
• Stenotrophomonas maltophilia
• Burkholderia cepacia
• Chlamydien
• Mykoplasmen
• Ureaplasma urealyticum
• Enterococcus faecium
• Anaerobier
• Pseudomonas aeruginosa

Enterokokken und Streptokokken werden in den Fachinformationen ebenfalls als von Natur aus resistent geführt. Bei Endokarditis ist die klinische Wirksamkeit jedoch in Kombination mit Penicillin belegt. Bei Enterokokken gilt dies nur, wenn keine hochgradige Resistenz vorliegt. ^[2][4]

Bei Enterococcus faecalis und einigen koagulasenegativen Staphylokokken-Arten (z.B. Staphylococcus epidermidis) können erworbene Resistenzen ein Problem darstellen.^[2]

Häufigste Ursache einer Resistenz sind plasmidkodierte Enzyme (Acetyl-, Phospho- und Nukleotidyltransferasen), die Gentamicin chemisch verändern und inaktivieren. Weitere Mechanismen sind eine verminderte Aufnahme in die Bakterienzelle, aktiver Auswurf des Antibiotikums (Efflux, vor allem bei Pseudomonas aeruginosa) und Veränderungen am Ribosom. Gegen andere Aminoglykoside besteht meist eine Kreuzresistenz.^[2]

Da Gentamicin bei intakter Schleimhaut kaum aus dem Darm aufgenommen wird, erfolgt die Gabe parenteral. Der Wirkstoff verteilt sich im Extrazellulärraum. Die höchsten Gewebekonzentrationen erreicht Gentamicin im Nierengewebe, wo es sich in den Tubuluszellen der Nierenrinde anreichert. In Lunge, Leber und Milz liegen sie deutlich niedriger. In Pleura-, Synovial-, Perikard- und Peritonealflüssigkeit werden etwa 50 % der Plasmakonzentration erreicht, in den Liquor gelangen auch bei entzündeten Meningen nur bis zu 20 %.^[4]

Bei Früh- und Neugeborenen ist das Verteilungsvolumen pro kgKG höher, da der Wasseranteil des Körpers und damit der Extrazellulärraum größer ist. Um wirksame Spitzenspiegel zu erreichen, ist bei Neugeborenen deshalb eine höhere Dosis pro kgKG nötig. Gentamicin ist plazentagängig.^[2]

Der Wirkstoff wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 2–3 Stunden. Bei Früh- und Neugeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Nierenfunktion verlangsamt, die Halbwertszeit beträgt etwa 6,7–8 Stunden.

Die Serumspiegel hängen vom Dosierschema ab. Wird die gesamte Tagesdosis einmal täglich gegeben, sind die Spitzenspiegel höher und die Talspiegel niedriger als bei Aufteilung auf mehrere Gaben. Zudem lagert sich bei Einmalgabe weniger Gentamicin in der Nierenrinde ab als bei Mehrfachgabe. Bei der Hämodialyse werden je nach Dauer 50–80 % des Gentamicins aus dem Serum entfernt.^[2]

Gentamicin ist für schwere Infektionen vorgesehen, wenn weniger toxische Antibiotika nicht ausreichen. Außer bei komplizierten Harnwegsinfekten wird es nicht alleine verabreicht, sondern mit anderen Antibiotika kombiniert. Typische Kombinationspartner sind Betalaktamantibiotika oder gegen Anaerobier wirksame Antibiotika.^[2] Anwendungsgebiete sind z.B.:^[2][4]

• komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfekte
• Nosokomialinfektionen der unteren Atemwege/schwere nosokomiale Pneumonie
• Intraabdominelle Infektionen (z.B. Peritonitis)
• Haut- und Weichteilinfektionen (z.B. bei Verbrennungen)
• Bakteriämie und Sepsis
• bakterielle Endokarditis
• Meningitis durch gramnegative Erreger
• Infektionen nach chirurgischen Eingriffen
• Osteomyelitis
• eitrige Arthritis
• schwere Infektionen bei Immunsuppression

Bei invasiver Listeriose und der Listerienmeningitis wird teilweise die Kombination mit Ampicillin empfohlen, ein zusätzlicher Nutzen von Gentamicin ist allerdings nicht gesichert. In einer retrospektiven Kohortenstudie war die Monotherapie nicht signifikant mit einer höheren 30-Tage-Letalität verbunden als die frühe Kombinationstherapie.^[6]

In der Augenheilkunde wird Gentamicin topisch in Form von Augentropfen zur Behandlung von Augeninfektionen des vorderen Augenabschnitts eingesetzt. In der Dermatologie ist die Anwendung wegen der Resistenzproblematik und möglicher Sensibilisierung nur noch eingeschränkt vorgesehen, z.B. kurzzeitig bei kleinflächigen Infektionen und wenn andere Behandlungsmöglichkeiten nicht in Frage kommen.^[7][8] Lokal kann es außerdem bei infizierten Knochen und Weichteilen eingesetzt werden.

Die vestibulotoxische Nebenwirkung von Gentamicin kann in schweren Fällen von Morbus Menière genutzt werden, die auf eine konservative Therapie nicht ansprechen. Eine intratympanale Gentamicin-Injektion (Off-Label-Use) führt durch eine teilweise oder vollständige Ausschaltung der Gleichgewichtsfunktion des Vestibularorgans zur Linderung der Schwindelattacken. Allerdings ist ein zusätzlicher und teils irreversibler Hörverlust möglich. Bei vergleichbarer Wirksamkeit ist Gentamicin nicht besser geeignet als eine intratympanale Therapie mit Kortikosteroiden.^[9]

Gentamicin wird meist parenteral zur systemischen Therapie eingesetzt. Eine orale Gabe ist wegen der fehlenden Resorption nicht sinnvoll.^[2] Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite, sodass z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erfolgen muss.^[2]

Gentamicin wird als intramuskuläre Injektion, als langsame intravenöse Injektion oder als Kurzinfusion gegeben. Zur Infusion kann Gentamicin mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden. Andere Arzneimittel (v.a. Betalaktam-Antibiotika, Erythromycin, Diazepam, Furosemid, Flecainid oder Heparin) müssen getrennt verabreicht werden, da sie mit Gentamicin inkompatibel sind und beim Mischen eine Inaktivierung der Kombinationspartner verursachen können. Zudem sollten Gentamicin und Amphotericin B, Cephalothin, Nitrofurantoin, Sulfadiazin oder Tetrazykline nicht über denselben Zugang verabreicht werden. Bei Zusatz zu bikarbonathaltigen Lösungen kann Kohlendioxid freigesetzt werden.^[2]

Zur topischen Anwendung stehen zur Verfügung:

• Augentropfen und Augensalben^[10][11]
• Cremen und Salben zur Anwendung auf der Haut^[8]

Bei Morbus Menière wird Gentamicin als Off-Label-Anwendung in die Paukenhöhle injiziert.

Bei Operationen kann Gentamicin lokal über Wirkstoffträger angewendet werden, die das Antibiotikum am Infektionsort freisetzen:

• Gentamicinhaltiger Knochenzement bei künstlichen Gelenken^[12]
• Implantierbare Ketten aus Polymethylmethacrylat (PMMA) zur lokalen Wirkstoffabgabe nach chirurgischem Debridement^[13]
• Resorbierbare Kollagenimplantate zur Vorbeugung und Behandlung von Wundinfektionen^[13]

Die Dosierung richtet sich nach Indikation, Körpergewicht und Nierenfunktion. Dosierschema und Dosisintervall unterscheiden sich zwischen den Fachinformationen verschiedener Hersteller. Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten in der Regel 3–5 mg/kgKG pro Tag, bei schweren Infektionen oder relativ unempfindlichen Erregern bis zu 6 mg/kgKG. Bevorzugt wird die Gabe der gesamten Tagesdosis einmal täglich als Kurzinfusion über 20–60 Minuten. Alternativ ist eine Aufteilung auf drei Einzeldosen möglich. Bei einem Dosierungsintervall von 8 Stunden wird eine Initialdosis von 1,5–2 mg/kgKG empfohlen. Nicht empfohlen wird die Einmalgabe unter anderem bei bakterieller Endokarditis, schwerer Niereninsuffizienz, geschwächter Immunität (z.B. Neutropenie), Aszites, großflächigen Verbrennungen (mehr als 20 % der Haut) und in der Schwangerschaft.^[2] Die Behandlung wird meist auf maximal 7–10 Tage begrenzt.

Kinder und Neugeborene benötigen wegen des größeren Verteilungsvolumens je nach Alter 3–7,5 mg/kgKG pro Tag. Neugeborene erhalten die Tagesdosis wegen der längeren Halbwertszeit als Einzeldosis, die übrigen Altersgruppen bevorzugt einmal täglich, ansonsten aufgeteilt auf zwei Einzeldosen.^[2][14]

Eine Dosisanpassung ist vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion und Dialyse, bei älteren Patienten und bei Übergewicht erforderlich und erfolgt anhand der Kreatinin-Clearance und der Serumspiegel. Bei Übergewicht richtet sich die Initialdosis nach dem Idealgewicht zuzüglich 40 % des Übergewichts.

Gentamicin ist dialysierbar. Nach jeder Dialyse wird die Dosis anhand der aktuellen Serumkonzentration individuell angepasst, üblich sind 1–1,7 mg/kgKG.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Gentamicin sind die oto- und nephrotoxische Wirkung sowie eine neuromuskuläre Blockade. Wegen dieser Toxizität und der engen therapeutischen Breite ist der Einsatz auf schwere, meist nosokomiale Infektionen beschränkt. Weitere Nebenwirkungen sind z.B.:

• Überempfindlichkeitsreaktionen bis zur Anaphylaxie
• Pseudomembranöse Kolitis
• Superinfektionen
• selten Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie
• Pseudo-Bartter-Syndrom (selten bei langer hochdosierter Anwendung)^[2]

Eine Nierenfunktionsstörung wird bei etwa 10 % der Patienten beobachtet und bildet sich meist zurück. Hohe Gesamtdosen, lange Behandlung und hohe Talspiegel begünstigen eine Nierenschädigung, ebenso höheres Alter, Hypovolämie und Schock. Anzeichen sind ein Anstieg von Kreatinin und Harnstoff im Serum sowie Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie und Oligurie.^[2]

Bei Talspiegeln über 2 mg/l droht eine Schädigung des Gleichgewichtsorgans. Sie ist die häufigste ototoxische Reaktion und kann sich bei rascher Erkennung und Dosisanpassung zurückbilden. Das Hörvermögen nimmt zuerst im Hochtonbereich ab, ein Hörverlust ist in der Regel irreversibel. Risikofaktoren sind:

• hohe Gesamt- und Tagesdosen
• vorbestehende Nierenfunktionsstörung
• Vorschädigung des Hör- und Gleichgewichtsnervs
• beeinträchtigte Leber- oder Hörfunktion, Bakteriämie und Fieber
• Komedikation mit weiteren ototoxischen Arzneimitteln^[2]

Bestimmte Mutationen der mitochondrialen DNA erhöhen das Risiko einer Hörschädigung auch bei Serumspiegeln im Zielbereich. Bei bekannter Mutation oder einer durch Aminoglykoside ausgelösten Taubheit in der mütterlichen Vorgeschichte sollten Alternativen und/oder eine genetische Untersuchung vor der Anwendung in Betracht gezogen werden.^[2]

Gentamicin wirkt neuromuskulär blockierend, eine klinisch manifeste neuromuskuläre Blockade tritt aber nur sehr selten auf. Besonders gefährdet sind Patienten mit Muskelerkrankungen (z.B. Myasthenia gravis, Morbus Parkinson). Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxanzien ist ein Relaxansüberhang möglich. Calciumchlorid kann die aminoglykosidbedingte neuromuskuläre Blockade aufheben.^[2]

Nierenfunktion sowie Hör- und Gleichgewichtsfunktion werden vor, während und nach der Therapie überwacht. Wichtig sind außerdem eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und ein Abstand von möglichst 7–14 Tagen zu einer bereits vorangegangenen Aminoglykosid-Behandlung.^[2] Begleitend werden die Serumspiegel bestimmt, vor allem bei älteren Patienten, Neugeborenen und eingeschränkter Nierenfunktion. Maßgeblich für die Toxizität sind die Talspiegel:^[15][2][14]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Die gleichzeitige oder nachfolgende Gabe anderer potentiell nephro- oder ototoxischer Arzneimittel sollte möglichst vermieden werden. Ist sie unvermeidbar, muss die Nierenfunktion besonders engmaschig kontrolliert werden. Typische Wechselwirkungen bestehen z.B. mit:^[2]

• Muskelrelaxanzien (vor allem vom nicht depolarisierenden Typ): Verstärkung der neuromuskulären Blockade, Relaxansüberhang
• Verstärkung der nephrotoxischen Wirkung von Methoxyfluran
• Verstärkung der nephro- oder ototoxischen Wirkung von Kombinationspartnern wie z.B. Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, andere Aminoglykoside, einige Cephalosporine und Schleifendiuretika wie Furosemid und Etacrynsäure
• erhöhte Nephrotoxizität von Gentamicin für bis zu 3–4 Wochen nach vorheriger Cisplatin-Gabe
• verkürzte Serumhalbwertszeit von Gentamicin bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und Gabe von Carbenicillin

Kontraindikationen bzw. Einschränkungen der Anwendung sind:

• Überempfindlichkeit gegen Gentamicin oder andere Aminoglykoside
• Myasthenia gravis
• Schwangerschaft und Stillzeit

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder bestehender Innenohrschwerhörigkeit ist die Anwendung nur vertretbar, wenn sie unerlässlich ist.^[2]

Gentamicin passiert die Plazenta.^[16] Es besteht eine potenzielle Gefahr für Innenohr und Nieren des Fötus, die Datenlage ist allerdings bisher (2026) nicht eindeutig. Eine systemische Anwendung ist nur empfohlen, wenn die Erkrankung lebensbedrohlich ist und es keine andere Therapieoption gibt.^[2] Nach einer systemischen Exposition sollten Hör- und Nierenfunktion des Neugeborenen kontrolliert werden.^[2][16]

Gentamicin geht in die Muttermilch über, wird vom Säugling aber kaum aufgenommen. Bei einem Teil der gestillten Neugeborenen waren geringe Serumspiegel messbar. Berichte über oto- oder nephrotoxische Schäden gibt es nicht. Beschrieben ist ein einzelner Fall mit blutigem Durchfall bei einem Neugeborenen, das unter Clindamycin und Gentamicin gestillt wurde und in den ersten beiden Lebenstagen selbst Aminoglykoside erhalten hatte.^[16] Die Fachinformation nennt Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute als mögliche Folgen.^[2] Der Einsatz ist nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.^[4] Eine lokale Anwendung gilt als unbedenklich.^[16]