Granulomatose mit Polyangiitis

Synonyme: Morbus Wegener, Allergische Angiitis und Granulomatose, Klinger-Wegener-Churg-Syndrom (bzw. Wegener-Klinger-Churg-Syndrom), rhinogene Granulomatose, Riesenzellgranuloarteriitis Wegener-Klinger-Churg, Granulomatosis Wegener, Wegenersche Granulomatose
Englisch: granulomatosis with polyangiitis, Wegener's granulomatosis

1 Definition

Die Granulomatose mit Polyangiitis, kurz GPA, ist eine rheumatische Erkrankung, die mit granulomatösen Veränderungen der Atemwege und einer Vaskulitis der mittleren und kleinen Blutgefäße einhergeht.

• ICD10-Code: M31.3

2 Nomenklatur

Seit 2011 empfehlen internationale rheumatologische Fachgesellschaften die Bezeichnungen Morbus Wegener durch Granulomatose mit Polyangiitis zu ersetzen. Grund hierfür ist die Vergangenheit des deutschen Pathologen Friedrich Wegener (1907–1990) während der Zeit des Nationalsozialismus. Wegener war Mitglied der NSDAP, SA und des Nationalsozialistischen deutschen Ärztebundes (NSDÄB).

3 Epidemiologie

Die Inzidenz der GPA beträgt etwa 0,9/100.000 pro Jahr. Dabei sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen. Der Häufigkeitsgipfel liegt im vierten Lebensjahrzehnt.

4 Ätiologie

Die Ursache der GPA ist derzeit (2020) unklar. Ein Zusammenhang mit einer chronischen Besiedlung mit Staphylococcus aureus wird diskutiert.

5 Einteilung

5.1 ...nach EUVAS

Die GPA kann nach EUVAS (European Vasculitis Study Group) in fünf klinische Subgruppen eingeteilt werden:

5.2 ...nach VCRC

Das VCRC (Vasculitis Clinical Research Consortium) unterscheidet bei der GPA zwei Verläufe (unabhängig vom Serumkreatinin):

6 Symptomatik

6.1 Lokalisiertes Stadium

Die Granulomatose mit Polyangiitis beginnt in 90 % d.F. als lokal begrenzte Erkrankung in den Atemwegen.^[1] Es kommt initial also nicht zu einer Glomerulonephritis oder anderen systemischen Krankheitsmanifestationen. Typische Manifestationen der lokal begrenzten Granulomatose mit Polyangiitis sind:

• Rhinitis: häufig chronische, ulzerierende Verläufe über lange Zeit mit blutigem Schnupfen
• Übergreifen der Entzündung auf die Nasennebenhöhlen (Sinusitis) und das Mittelohr (Otitis), borkige Krustenbildung in der Nasenhöhle.
• Lungenrundherde, häufig als Zufallsbefund, entsprechen in der Bildgebung so genannten Pseudokavernen, eventuell Bronchialstenosen bzw. subglottische Trachealstenosen
• Ulzerationen der Schleimhaut an Mund und Rachen

Die Ulzerationen im Nasenrachenbereich können zur Nasendeformation (Septumdeviation Nasenseptumperforation, Sattelnase) führen.

6.2 Generalisiertes Stadium

Im weiteren Verlauf kommt es zu generalisierten Symptomen. Gefürchtet ist die Pauci-Immun-Glomerulonephritis (50 % d.F.), die weder Ablagerungen von Antikörpern oder Immunkomplexen aufweist. Sie verläuft häufig unter dem pathologischen Muster einer RPGN. Weiterhin kann es durch ausgedehnten Befall der Lungen (60 %) im Sinne einer Pneumonie zu Husten, Dyspnoe und Einblutungen mit Hämoptysen kommen. Das kombinierte Auftreten wird als pulmorenales Syndrom bezeichnet.

Weitere mögliche Manifestationen sind:

• Gelenke und Muskulatur: Arthralgien und Myalgien
• Augen (50 %): Konjunktivitis, Episkleritis, retinale Vaskulitis, Zentralarterienverschluss
• Haut (20 %): Purpura, Papeln, Bläschen, Ulzera (z.B. an Fingerkuppen)
• Nervensystem (10 %): zerebrale Vaskulitis, Neuritis nervi optici, Meningitis, periphere Neuropathie
• Herz (10 %): Perikarditis, Vaskulitis der Koronararterien, Kardiomyopathie

Häufig kommt es im systemischen Krankheitsstadium zur Entwicklung einer B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)

Wegenersche Granulomatose

6.3 Häufigkeit der Symptome

7 Diagnostik

Der Verdacht einer Granulomatose mit Polyangiitis ergibt sich durch klinische und labormedizinische Zeichen sowie mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die Sicherung der Diagnose erfolgt mittels Biopsie und histologischer Untersuchung.

7.1 Labordiagnostik

Als Test auf eine GPA hat sich in der Labormedizin die Bestimmung von c-ANCA durchgesetzt. Die Antikörper richten sich gegen PR3, eine Proteinase der neutrophilen Granulozyten. C-ANCA sind bei der GPA im generalisierten Stadium in 80-90 % d.F. nachweisbar, jedoch korreliert ihr Titer nicht zuverlässig mit der Krankheitsaktivität. Beispielsweise sind Anstiege der c-ANCA-Werte im Blut häufig schon deutlich vor dem Auftreten eines Rezidivs nachweisbar. Weitere serologische Befunde sind:

• ANA positiv bei 10-20 % der Patienten
• Rheumafaktor positiv bei 60-70 % der Patienten

Weitere unspezifische Laborbefunde in Zusammenhang mit einer GPA sind:

• Erhöhung von ESR und CRP
• erhöhtes Serumkreatinin (bei Nierenbeteiligung)
• normochrome normozytäre Anämie (50 %)
• Leukozytose, Thrombozytose
• Hämaturie, Proteinurie, dysmorphe Erythrozyten und Erythrozytenzylinder im Urinsediment (bei Glomerulonephritis)

7.2 Bildgebung

Im Röntgenthorax können eventuell Rundherde und Infiltrate festgestellt werden. Bei Verdacht auf zerebralen Befall sind evtl. Läsionen mittels MRT nachweisbar. Dabei werden unter Umständen auch granulomatöse Veränderungen der Nasennebenhöhlen auffällig.

Des Weiteren finden sich in der CT des Thorax solitäre oder multiple Lungenrundherde (v.a. subpleural in Unterfeldern), wobei 50 % Pseudokavernen aufweisen. Auch Milchglastrübungen des Lungenparenchyms sind bei der GPA häufig. Sie sind Ausdruck von rezidivierenden alveolären Blutungen, die zu entzündlichen und fibrotischen Veränderungen führen.

7.3 Histopathologie

Als diagnostischer Goldstandard dient die histopathologische Untersuchung einer Biopsie, die man aus der Nase oder anderen befallenen Organen (Lunge, Niere) entnimmt. Die Granulomatose mit Polyangiitis ist charakterisiert durch:

• nekrotisierende, z.T. granulomatöse Vaskulitis der kleinen Arterien und Venen
• Glomerulonephritis
• Granulome (intra- und extravaskulär)

In Nierenbiopsien sind häufig als Ausdruck abgelaufener vaskulitischer Episoden Mikroaneurysmata festzustellen.

8 Therapie

Bei gesicherter Diagnose sollte umgehend eine Remissionsinduktion eingeleitet werden. Anschließend wird eine Remissionserhaltung durchgeführt. Wichtig ist es, die Nierenschädigung als die Lebenserwartung begrenzenden Faktor möglichst minimal zu halten. Engmaschige Kontrollen und eine konsequente medikamentöse Therapie sind hierfür notwendig.

8.1 Remissionsinduktion

Die Wahl der Remissionsinduktion wird individuell in Abhängigkeit vom Ausmaß der Erkrankung gewählt. Besteht keine akute Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe (z.B. Hautbefall ohne Ulzerationen, Myositis, nasale Erkrankung ohne Involvierung des Knochens) wird eine immunsuppressive Kombinationstherapie empfohlen:

• Prednisolon 1 mg/kgKG p.o. (maximal 80 mg/d), innerhalb 12 Wochen auf 15 mg/d reduzieren, dann ausschleichen
• und Methotrexat 0,3 mg/kgKG p.o., s.c. oder i.v. 1x/Woche, mit Folsäure-Substitution (5 mg p.o. 1-0-0)
• oder Mycophenolat 1 g/d p.o. 1-0-1

Bei akuter Lebensgefahr oder Beteiligung lebenswichtiger Organe (z.B. Nierenversagen, pulmorenales Syndrom, zerebrale Vaskulitis, Perimyokarditis) wird eine aggressive immunsuppressive Kombinationstherapie indiziert:

• Prednisolon 1 mg/kgKG p.o. (maximal 80 mg/d), innerhalb 12 Wochen auf 15 mg/d reduzieren, dann ausschleichen
• mit Cyclophosphamid als Bolustherapie oder nach FAUCI-Schema (2 mg/kgKG/d p.o. für 3–6 Monate)
• oder Rituximab (v.a. bei jungen Patienten): 375 mg/m² Körperoberfläche i.v. als Infusion einmal wöchentlich für 4 Wochen, zuvor 3 Tage Prednisolon 1 g i.v., erste Gabe von Rituximab am 3. Tag der Prednisolontherapie
• Cotrimoxazol (400/80 mg/d) zur Pneumocystis-Prophylaxe
• Bei Gabe von Cyclophosphamid ist zur Zystitisprophylaxe die Applikation von MESNA indiziert.

In Notfallsituationen (z.B. dialysepflichtige Niereninsuffizienz, pulmonale Blutung) ist eine Plasmapherese und eine Hochdosis-Glukokortikoidgabe notwendig.

Bei therapierefraktäre Patienten wird Cyclophosphamid durch Rituximab ausgetauscht bzw. umgekehrt.

8.2 Remissionserhaltung

Die Remissionserhaltung erfolgt über mindestens 24 Monate nach Erreichen der Remission. Dabei wird eine Kombination aus Glukokortikoiden (Prednisolon 10 mg/d) und einem Immunsuppressivum verwendet:

• Azathioprin (1. Wahl): 2 mg/kgKG/Tag p.o.
• oder Ritoximab: 500 mg i.v. einmalig als Infusion alle 6 Monate, zuvor 3 Tage Prednisolon 1 g i.v. und Gabe von Rituximab am 3. Tag der Prednisolontherapie
• oder Methotrexat: 25 mg p.o., s.c. oder i.v. einmal wöchentlich
• oder Mycophenolat (off label) 2 g/d
• oder Leflunomid (Reservemittel) 30 mg/d

Die zusätzliche Gabe von Cotrimoxazol (800/160 mg p.o. 1-0-1) kann das Rezidivrisiko senken und eine Dosiseinsparung bei Immunsuppressiva ermöglichen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

9 Prognose

Unbehandelt hat die GPA eine sehr schlechte Prognose und führt u.a. aufgrund der rapiden Nierenschädigung (RPGN) durchschnittlich innerhalb eines Jahres zum Tode. Unter optimaler Therapie ist die Prognose deutlich besser. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate dann bei über 85 %. In 75 % d.F. kommt es zur kompletten Remission, wobei Rezidive häufig sind.

Auch bei adäquater Therapie hat die GPA jedoch eine hohe Mortalität im 1. Jahr (ca. 10 %). Die häufigste Todesursache sind infektiöse Komplikationen im Rahmen der immunsuppressiven Therapie.

10 Quellen

1. ↑ Watts, R.A., Ntatsaki, E.: Classification and epidemiology of vasculitis. In: Rheumatology. Hrsg. Hochberg, M. C. et al. Elsevier Philadelphia 7. Auflage 2019: 1341