Chinolon
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LoslegenSynonyme: Chinolonantibiotikum, Chinolon-Antibiotikum
Englisch: quinolone antibiotics
Definition
Chinolone sind eine Gruppe von bakteriziden Antibiotika, deren Wirkung wesentlich auf der Hemmung bakterieller Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV) beruht. Die Klasse umfasst nicht-fluorierte Chinolone und Fluorchinolone.
Chemie
Chinolone sind Chinolin-4-on-3-carbonsäuren sowie deren Aza-Analoga. Es existieren vier mögliche Ringsysteme als Grundgerüst:
- Chinolin (Chinolone im engeren Sinne)
- Cinnolin
- Naphthyridin
- Pyridopyrimidin
Als gemeinsames Strukturmerkmal besitzen sie eine Ketogruppe in C4-Position und eine Carbonsäure in C3-Stellung.
Ausgangssubstanz ist die mittlerweile nicht mehr therapeutisch eingesetzte Nalidixinsäure, eine Naphthyridin-Carbonsäure. Die Einführung eines Fluor-Atoms an C6 war ein wesentlicher Entwicklungsschritt bei den Fluorchinolonen und führte zu einer deutlichen Steigerung der antibakteriellen Aktivität. Die pharmakologischen Eigenschaften werden jedoch durch das gesamte Substitutionsmuster bestimmt und nicht allein durch die C6-Fluorierung.
Der Cyclopropyl-Rest am ersten Stickstoffatom, wie z.B. in Ciprofloxacin, beeinflusst das antibakterielle Spektrum und trägt zu dessen breiter Aktivität bei.
Weitere Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Chinolone wurden intensiv untersucht. Beispielsweise erhöht ein alkylierter Pyrrolidin- oder Piperazinrest an C7 die Serumhalbwertszeit und verstärkt die Wirkung gegen grampositive Bakterien. Die basische Gruppe an C7 und die Carbonsäure-Gruppe an C3 bilden unter physiologischen Bedingungen ein Zwitterion. Es wird angenommen, dass der sterisch anspruchsvolle bizyklische Substituent an C7 in Moxifloxacin die Anfälligkeit für Efflux-Mechanismen verringert.
Wirkmechanismus
Chinolone wirken in wechselndem Ausmaß an der Gyrase (Topoisomerase II) und Topoisomerase IV. Beide Enzyme zählen zu den prokaryotischen Typ-II-Topoisomerasen. Das heißt, sie schneiden beide Stränge der Desoxyribonukleinsäure (DNA) unter Verbrauch von Adenosintriphosphat (ATP).
Durch Hemmung der Enzyme wird die Steuerung der DNA-Topologie (Supercoiling) gestört und der DNA-Enzym-Spaltkomplex stabilisiert, sodass Doppelstrangbrüche entstehen. Die DNA kann nicht mehr korrekt repliziert und transkribiert werden, was zum Absterben der Bakterien führt.
Fluorchinolone sollen darüber hinaus auch durch andere, noch nicht vollends aufgeklärte Mechanismen wirken. Daher sollte man die ältere Gruppenbezeichnung Gyrasehemmer nicht mehr auf sie anwenden.
Fluorchinolone wirken sekundär bakterizid, d.h. sie töten vor allem proliferierende Erreger ab. Eine gleichzeitige Blockierung der Proteinbiosynthese oder der RNA-Synthese durch Makrolide, Chloramphenicol oder Rifampicin beeinträchtigt die Wirksamkeit der Chinolone zum Teil erheblich.
Resistenz
Spezies
Gegen Chinolone in der Regel resistent sind:
Darüber hinaus nimmt die erworbene Resistenz bei klinisch häufigen Erregern (u.a. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus) zu und wird von der WHO im Rahmen der globalen Resistenzüberwachung erfasst.[1]
Mechanismen
Die klinisch wichtigste Chinolonresistenz beruht auf Mutationen in den Zielenzymen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, vor allem in den Untereinheiten GyrA und ParC, wodurch die Bindung der Substanzen vermindert wird. Bei Escherichia coli betreffen die häufigsten Mutationen die Codons Ser83 und Asp87 der GyrA-Untereinheit.[2][3][1]
Weitere Resistenzmechanismen sind eine verminderte Aufnahme durch Porinverlust oder verminderte Membranpermeabilität sowie eine gesteigerte Aktivität bakterieller Effluxpumpen.[2][3]
Plasmidvermittelte Resistenz wird durch verschiedene Gene vermittelt. Hierzu zählen:[4][2][1]
- qnr
- aac(6')-Ib-cr (fluorchinolonaktive Acetyltransferase-Variante)
- OqxAB und QepA (Effluxpumpen)
Einteilung
Für Chinolone sind zwei Einteilungen gebräuchlich. International werden sie nach Generationen gegliedert (siehe unten). Im deutschsprachigen Raum werden die therapeutisch genutzten Fluorchinolone zusätzlich in vier Gruppen nach der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) bzw. nach Naber und Adam eingeteilt (siehe Artikel: Fluorchinolon).
Die internationale Einteilung nach Generationen bildet die schrittweise Erweiterung des Wirkspektrums ab:[5]
| Generation | Vertreter (Beispiele) | Wirkspektrum |
|---|---|---|
| 1. Generation | Nalidixinsäure, Pipemidsäure | nicht-fluorierte Chinolone; nur gramnegativ (Enterobakterien), keine Pseudomonas-Wirkung; niedrige Serumspiegel, daher auf Harnwegsinfekte beschränkt |
| 2. Generation | Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin | erweitertes gramnegatives Spektrum inkl. Pseudomonas (v.a. Ciprofloxacin), atypische Erreger; systemisch wirksam (Ausnahme Norfloxacin) |
| 3. Generation | Levofloxacin, Sparfloxacin | zusätzlich verbesserte Wirkung gegen grampositive Erreger (v.a. Pneumokokken) und atypische Erreger |
| 4. Generation | Moxifloxacin, Gatifloxacin, Gemifloxacin, Trovafloxacin, Delafloxacin | zusätzlich Wirkung gegen Anaerobier; breite grampositive und gramnegative Abdeckung |
Merke: Die deutsche Gruppen- und die internationale Generationeneinteilung sind nicht deckungsgleich. Insbesondere entspricht die Gruppe 1 der PEG-Einteilung (Norfloxacin) nicht der 1. Generation, da Norfloxacin bereits ein Fluorchinolon ist und international zur 2. Generation zählt.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Tang und Zhao, Quinolone antibiotics: resistance and therapy, Infect Drug Resist, 2023
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Hooper, Mechanism of Quinolone Action and Resistance, Antimicrob Agents Chemother, 2014, abgerufen am 02.10.2026
- ↑ 3,0 3,1 Hooper und Jacoby, Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance, Ann N Y Acad Sci, 2015
- ↑ Azargun et al., Molecular mechanisms associated with quinolone resistance in Enterobacteriaceae: review and update, Trans R Soc Trop Med Hyg, 2020
- ↑ Oliphant und Green, Quinolones: a comprehensive review, Am Fam Physician, 2002