Lokalanästhetikum

Lokalanästhetika sind nach dem Löfgren-Prinzip aufgebaut. Ein lipophiler aromatischer Ring ist über eine Zwischenkette mit einem hydrophilen, meist tertiären Amin verbunden. Die Art der Zwischenkette bestimmt die Zuordnung zum Estertyp (Aminoester) oder zum Säureamidtyp (Aminoamid) und damit den Abbauweg. Eine Sonderstellung nimmt Benzocain ein, dem die basische Aminogruppe fehlt (pK_s ca. 3,5), sodass es bei physiologischem pH-Wert ungeladen vorliegt.

Lokalanästhetika blockieren spannungsabhängige Natriumkanäle und verhindern den für die Depolarisation erforderlichen schnellen Natriumeinstrom. Damit wird die Fortleitung von Aktionspotentialen im Nerven unterbrochen. Die Bindungsstelle liegt auf der intrazellulären Seite der Kanalpore. Das Molekül tritt dort mit seinem lipophilen und hydrophilen Rest mit den Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin der sechsten Transmembrandomäne in Wechselwirkung.

Um die Zellmembran des Axons zu durchdringen, muss das Lokalanästhetikum in unprotonierter (ungeladener, basischer) und damit lipophiler Form vorliegen. Intrazellulär dissoziiert es und geht in die protonierte Form über, die als Kation die eigentliche Kanalblockade bewirkt. Aus diesen physikochemischen Eigenschaften ergeben sich die klinisch relevanten Kenngrößen:

• pK_s-Wert: bestimmt den Anteil der ungeladenen Base bei physiologischem pH und damit die Anschlagzeit
• Lipophilie: bestimmt die anästhetische Potenz
• Plasmaproteinbindung: bestimmt die Wirkdauer

Bei Benzocain erfolgt der Kanalzugang aufgrund der fehlenden Protonierbarkeit über einen lateralen, membranseitigen Weg.

Die Affinität zum Natriumkanal ist zustandsabhängig. Der offene und der inaktivierte Kanal wird bevorzugt blockiert, der geschlossene Ruhezustand deutlich schwächer. Daraus resultiert eine gebrauchs- bzw. frequenzabhängige Blockade (Frequenzfiltereffekt), die hochfrequent aktive Fasern stärker betrifft als selten depolarisierende. Dasselbe Prinzip erklärt die Anwendung von Lidocain als ventrikuläres Antiarrhythmikum vom Typ Ib. Als Maß für die Wirkstärke dient die minimale Hemmkonzentration (C_m), also die niedrigste Konzentration, mit der ein Nerv innerhalb eines definierten Zeitraums blockiert wird. Sie verhält sich proportional zum Nervendurchmesser und umgekehrt proportional zu pH-Wert, Calciumkonzentration und Impulsfrequenz.

In höheren Konzentrationen werden auch Kaliumkanäle, Calciumkanäle sowie Enzyme der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung gehemmt. Diese Effekte tragen wesentlich zur systemischen Toxizität bei.

Klinisch bedeutsam ist die pH-Abhängigkeit im entzündeten Gewebe. Die meisten Lokalanästhetika besitzen einen pK_s-Wert zwischen 7,6 und 8,9, sodass bereits bei physiologischem pH nur eine Minderheit der Moleküle als ungeladene Base vorliegt. Im entzündeten Gewebe – etwa im Randbereich eines Abszesses – fällt der Gewebe-pH deutlich ab. Nach der Henderson-Hasselbalch-Gleichung sinkt der Basenanteil dadurch weiter, sodass weniger Moleküle die Membran passieren können und die zur Blockade erforderliche Konzentration steigt.

Drei weitere Faktoren verstärken den Effekt:

• entzündliche Hyperämie beschleunigt den Abtransport und verkürzt die Kontaktzeit am Nerven
• Ödem und Exsudat verdünnen das Lokalanästhetikum und behindern seine Ausbreitung im Gewebe
• die periphere Sensibilisierung der Nozizeptoren senkt deren Erregungsschwelle

In der Summe ist die Infiltrationsanästhesie im Entzündungsgebiet häufig unzureichend. Eine bloße Dosiserhöhung ist keine Lösung, da sie das Toxizitätsrisiko steigert, ohne das pH-Problem zu beheben. Stattdessen wird der zuführende Nerv proximal im nicht entzündeten Gewebe blockiert oder auf ein rückenmarknahes Verfahren beziehungsweise eine Allgemeinanästhesie ausgewichen. Zusätzlich spricht das Risiko einer Keimverschleppung gegen die Injektion in infiziertes Gewebe.

Nervenfasern werden nicht gleichzeitig blockiert. Dünne und marklose Fasern sind empfindlicher als dicke, stark myelinisierte Fasern. Klinisch resultiert eine typische Ausfallsreihenfolge:

• B-Fasern: Sympathikusblockade, Vasodilatation
• C- und Aδ-Fasern: Temperaturempfinden, Schmerz
• Aβ-Fasern: Berührung, Druck
• Aα-Fasern: Motorik, Propriozeption

Die Rückbildung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge. Praktisch genutzt wird dies bei der Ausbreitungsprüfung rückenmarknaher Verfahren mittels Kälte- oder Spitz-stumpf-Diskrimination sowie bei der differenzierten Blockade durch niedrig konzentrierte Lösungen, die eine Analgesie ohne relevante Motorikblockade ermöglichen.

Ist die C_m am Nerven nur knapp erreicht, kann ein Wedensky-Block auftreten: Einzelreize wie Nadelstiche werden nicht mehr fortgeleitet, kontinuierliche Reize wie ein Hautschnitt dagegen schon. Eine unauffällige Prüfung mit dem Nadelstich schließt eine unzureichende Blockade daher nicht aus.

Die systemische Resorption hängt maßgeblich von der Durchblutung des Injektionsgebiets ab. Sie nimmt in der Reihenfolge Interkostalblockade > Kaudalanästhesie > Periduralanästhesie > Plexusblockade > subkutane Infiltration ab. Die meisten Lokalanästhetika wirken selbst vasodilatatorisch und beschleunigen dadurch ihre eigene Resorption; Ausnahme ist Kokain, das vasokonstriktorisch wirkt. Im Plasma erfolgt die Bindung überwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Lokalanästhetika vom Estertyp werden rasch durch die Pseudocholinesterase und weitere Esterasen in Plasma und Gewebe hydrolysiert. Dabei entsteht Paraaminobenzoesäure (PABA), die für das allergene Potenzial dieser Gruppe verantwortlich ist. Die Halbwertszeiten liegen im Minutenbereich.

Lokalanästhetika vom Säureamidtyp werden hepatisch über Cytochrom-P450-Isoenzyme – vor allem CYP1A2 und CYP3A4 – durch N-Dealkylierung und Hydroxylierung abgebaut. Zwei Substanzen weichen davon ab: Prilocain wird zusätzlich extrahepatisch in Lunge und Niere metabolisiert und besitzt die höchste Clearance der Gruppe, Articain trägt trotz Amidstruktur eine Esterseitenkette und wird überwiegend durch Plasmaesterasen gespalten. Bei Leberinsuffizienz, Herzinsuffizienz und reduziertem Herzzeitvolumen ist die Elimination verzögert, sodass bei repetitiver Gabe oder Katheterverfahren eine Kumulation droht. Neugeborene weisen eine verminderte Proteinbindung und unreife Enzymsysteme auf.

Nach der chemischen Struktur werden zwei Gruppen unterschieden. Die folgenden Aufstellungen enthalten eine Auswahl der gebräuchlichen Substanzen.

• Procain
• Chloroprocain
• Tetracain
• Benzocain
• Oxybuprocain
• Proxymetacain
• Kokain (historisch, heute ohne praktische Bedeutung als Lokalanästhetikum)

• Lidocain
• Mepivacain
• Prilocain
• Articain
• Bupivacain
• Levobupivacain
• Ropivacain
• Etidocain (in Deutschland nicht mehr im Handel)

Klinisch bedeutsam ist die Unterscheidung vor allem wegen des Abbauwegs und des Allergiepotenzials. Substanzen vom Estertyp werden heute überwiegend zur Oberflächenanästhesie eingesetzt, während die Amide das gesamte Spektrum der Infiltrations- und Regionalanästhesie abdecken.

Lokalanästhetika werden zur Anästhesie und Analgesie umschriebener Körperregionen eingesetzt. Je nach Applikationsort ergeben sich folgende Verfahren:

• Oberflächenanästhesie von Haut und Schleimhaut
• Infiltrationsanästhesie und Wundinfiltration
• Leitungsanästhesie und periphere Nervenblockade
• Plexusblockade
• Intravenöse Regionalanästhesie
• Spinalanästhesie
• Periduralanästhesie
• Kaudalanästhesie
• Tumeszenzanästhesie

Daneben bestehen systemische und topische Anwendungen außerhalb der Regionalanästhesie. Dazu zählen Lidocain als Antiarrhythmikum, die perioperative intravenöse Lidocain-Infusion zur Analgesie sowie lidocainhaltige Pflaster bei postzosterischer Neuralgie.

Zur Verfügung stehen Injektionslösungen in Konzentrationen von etwa 0,2 bis 2 %, teils mit Vasokonstriktorzusatz, sowie spezielle hyperbare Zubereitungen für die Spinalanästhesie (Barizität). Für die Oberflächenanästhesie werden Gele, Sprays, Salben, Augentropfen, Lutschtabletten und eutektische Cremes aus Lidocain und Prilocain verwendet. Für rückenmarknahe und periphere Katheterverfahren stehen konservierungsmittelfreie Lösungen in Infusionsbeuteln bereit.

Die Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) entsteht durch versehentliche intravasale Injektion oder durch Überschreiten der Resorptionskapazität. Frühsymptome sind periorale Parästhesien, metallischer Geschmack, Tinnitus, Schwindel sowie Seh- und Sprechstörungen, gefolgt von Unruhe, Muskelzuckungen und generalisiertem Krampfanfall. Im weiteren Verlauf kommt es zu Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Arrhythmien und Kreislaufstillstand. Das kardiotoxische Potenzial nimmt in der Reihenfolge Bupivacain > Levobupivacain ≈ Ropivacain > Lidocain, Mepivacain, Prilocain ab; verantwortlich ist die langsame Dissoziation des razemischen Bupivacains vom kardialen Natriumkanal.

Cave: Bei hochlipophilen Substanzen können kardiale Symptome den zentralnervösen Prodromi vorausgehen. Unter Allgemeinanästhesie oder tiefer Sedierung fehlen die Warnsymptome vollständig.

Präventiv wirken Dosisreduktion, wiederholte Aspiration, fraktionierte Injektion, Verwendung der ultraschallgeführten Regionalanästhesie sowie kontinuierliches Basismonitoring. Zur Therapie inklusive Lipid-Rescue siehe den Hauptartikel.^[1][2]

Prilocain bildet über den Metaboliten o-Toluidin Methämoglobin; in geringerem Maß gilt dies auch für Benzocain, Articain und Lidocain. Klinisch imponiert eine Zyanose, die auf Sauerstoffgabe nicht anspricht, sowie eine Diskrepanz zwischen niedriger pulsoxymetrischer Sättigung und normalem Sauerstoffpartialdruck. Die Diagnose erfolgt mittels CO-Oxymetrie, die Therapie mit Methylenblau oder Toluidinblau. Besonders gefährdet sind Säuglinge unter sechs Monaten sowie Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder Defekten der Methämoglobin-Reduktase.

Echte IgE-vermittelte Allergien sind selten und machen nur einen kleinen Teil der als Lokalanästhetika-Allergie gemeldeten Reaktionen aus. Deutlich häufiger sind vasovagale Reaktionen, sympathomimetische Effekte des Adrenalinzusatzes sowie Reaktionen auf Konservierungsstoffe wie Methylparaben oder Sulfite. Ein relevantes Sensibilisierungspotenzial besitzen vor allem Substanzen vom Estertyp, deren Spaltprodukt PABA mit Parabenen kreuzreagiert. Amide zeigen untereinander praktisch keine Kreuzreaktivität. Schwere Verläufe bis zum anaphylaktischen Schock sind möglich, weshalb eine gezielte Anamnese und im Verdachtsfall eine allergologische Abklärung erfolgen sollte.

Nach Spinalanästhesie können transiente neurologische Symptome (TNS) auftreten, insbesondere nach Verwendung von Lidocain. Historisch wurden Cauda-equina-Syndrome nach hyperbarem 5%igem Lidocain über Mikrokatheter beschrieben. Weitere lokale Effekte sind Myotoxizität, Chondrotoxizität bei intraartikulärer Dauerapplikation sowie direkte Nervenschädigung durch intrafaszikuläre Injektion.

Mit Antiarrhythmika der Klasse I und mit Betablockern bestehen additive kardiodepressive Effekte. Betablocker und Cimetidin vermindern zudem die hepatische Clearance von Lidocain. Die gleichzeitige Gabe von Methämoglobinbildnern erhöht das Risiko einer Methämoglobinämie unter Prilocain. Ester-Lokalanästhetika können über PABA die Wirkung von Sulfonamiden abschwächen.

Die genauen Kontraindikationen hängen von der jeweiligen Substanz ab. Wichtige Kontraindikationen sind z.B.:

• bekannte Allergie gegen die Substanzgruppe
• Infektion im Punktions- oder Injektionsgebiet
• höhergradige AV-Blockierungen und dekompensierte Herzinsuffizienz bei hohen Dosen
• Prilocain bei Methämoglobinämie-Risiko, Säuglingen unter sechs Monaten und in der Schwangerschaft
• Gerinnungsstörungen und therapeutische Antikoagulation bei rückenmarknahen Verfahren

Cave: Bei der intravenösen Regionalanästhesie ist Bupivacain kontraindiziert, da eine vorzeitige Tourniquet-Öffnung zu einer schweren Kardiotoxizität führen kann.

• Larsen R. Anästhesie. 11. Aufl. Elsevier; 2018.
• Striebel HW. Die Anästhesie. 4. Aufl. Schattauer; 2019.
• Roewer N, Thiel H. Anästhesie compact. 6. Aufl. Thieme; 2020.