Bupivacain

Bupivacain hat die Summenformel C₁₈H₂₈N₂O und eine molare Masse von 288,43 g/mol. Der pKa-Wert liegt bei 8,1. Bupivacain ist chiral und wird als Racemat der beiden Enantiomere eingesetzt. Das reine S-Enantiomer ist als eigener Wirkstoff unter der Bezeichnung Levobupivacain verfügbar.^[1]

Bupivacain blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle der Nervenfasern. Der Einstrom von Natriumionen und damit die Depolarisation werden unterbunden, sodass kein Aktionspotential mehr fortgeleitet wird. Die Erregungsleitung im betroffenen Nervensegment kommt zum Erliegen, es entsteht eine reversible Blockade vegetativer, sensorischer und motorischer Fasern.^[1]

Die Bindungsstelle liegt an der intrazellulären Seite der Kanalpore. Bupivacain muss die Zellmembran daher zunächst als lipophile Base durchdringen und wirkt erst nach Reprotonierung als Kation. Da der pKa-Wert mit 8,1 über dem physiologischen pH-Wert liegt, liegt bereits im gesunden Gewebe ein großer Anteil ionisiert vor. In entzündlich verändertem, azidotischem Gewebe sinkt der Anteil der basischen Form weiter ab, sodass keine ausreichende Anästhesie zustande kommt.^[1]

Die Blockade erfolgt konzentrationsabhängig und faserselektiv: In niedriger Konzentration werden vorwiegend dünne, unmyelinisierte nozizeptive und sympathische Fasern blockiert, während die Motorik weitgehend erhalten bleibt. Dieser differenzielle Block ist die Grundlage der geburtshilflichen Periduralanästhesie.

siehe auch: Lokalanästhetikum

Bupivacain ist im Vergleich zu Lidocain und Mepivacain stark lipophil und liegt im Blut zu 92 bis 96 % an Plasmaproteine gebunden vor. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 1,5 bis 5,5 Stunden, bei Neugeborenen etwa 8 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 0,58 l/min.^[1]

Die Metabolisierung erfolgt hepatisch, überwiegend über CYP3A4. Hauptmetabolit ist Desbutylbupivacain (Pipecoloxylidid). Die Metaboliten werden renal ausgeschieden, während nur 5 bis 6 % des Wirkstoffs unverändert eliminiert werden. Bei Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz können daher – insbesondere bei repetitiver Gabe – erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten.^[1]

Die Anschlagzeit ist verfahrensabhängig und beträgt 1 bis 10 Minuten bei der Infiltrationsanästhesie sowie 15 bis 30 Minuten bei der Periduralanästhesie. Die Wirkdauer liegt bei 2 bis 3 Stunden für die Periduralanästhesie, bei 3 bis 8 Stunden für Infiltrations- und Leitungsanästhesie und bei 4 bis 8 Stunden für Plexusblockaden.^[1]

Bupivacain passiert die Plazenta durch einfache Diffusion. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist der plazentare Übertritt jedoch geringer als bei anderen Lokalanästhetika; im fetalen Blut werden nur etwa ein Viertel bis ein Drittel der maternalen Konzentrationen erreicht.^[2]

Eingesetzt wird Bupivacain für die Infiltrationsanästhesie und die Leitungsanästhesie, für periphere Nervenblockaden einschließlich der Plexusanästhesie, für Sympathikusblockaden sowie im Rahmen der Schmerztherapie. Auch die Periduralanästhesie – lumbal, thorakal und kaudal – ist eine Indikation.^[1] Als hyperbare Zubereitung mit Glucosezusatz ist Bupivacain zur Spinalanästhesie zugelassen. Die erhöhte Barizität erlaubt eine lagerungsabhängige Steuerung der Ausbreitung im Liquorraum. Hyperbares Bupivacain ist im deutschsprachigen Raum eine der Standardsubstanzen der Spinalanästhesie.^[3]

Die liposomale Formulierung ist zur postoperativen Analgesie zugelassen. Sie kann bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren als Feldblock bei kleinen bis mittelgroßen Operationswunden eingesetzt werden. Bei Erwachsenen ist sie außerdem zur Blockade des Plexus brachialis und des Nervus femoralis zugelassen.^[4] Die klinische Bedeutung der liposomalen Formulierung ist umstritten. Metaanalysen zeigen für periphere Nerven- und Feldblockaden zwar konsistent niedrigere Ruheschmerzwerte, die Effektstärken liegen jedoch an oder unterhalb der Schwelle klinischer Relevanz.

Bupivacain steht als Injektionslösung in den Konzentrationen 2,5 mg/ml und 5 mg/ml zur Verfügung, jeweils in Ampullen und Durchstechflaschen. Für die Spinalanästhesie existiert eine hyperbare Zubereitung mit 5 mg/ml und Glucosezusatz.^[3]

Zusätzlich ist eine liposomale Depotformulierung verfügbar, bei der der Wirkstoff in multivesikuläre Liposomen eingeschlossen und verzögert freigesetzt wird. Diese Formulierung ist nicht bioäquivalent zu herkömmlichen Bupivacain-Präparaten und kann nicht ohne Dosisanpassung gegen diese ausgetauscht werden.^[4]

Die Dosierung richtet sich nach Blockadetechnik, Ausbreitungsgebiet und Allgemeinzustand des Patienten. Grundsätzlich wird die kleinste Dosis gewählt, mit der eine ausreichende Anästhesie erreicht wird. Die empfohlene Maximaldosis bei einzeitiger Anwendung beträgt 2 mg Bupivacainhydrochlorid pro kg Körpergewicht, entsprechend 150 mg bei einem 75 kg schweren Patienten. Bei Kindern von 1 bis 12 Jahren wird die Dosis individuell nach Alter und Körpergewicht berechnet, ebenfalls bis maximal 2 mg/kg.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Ein Teil der unerwünschten Wirkungen ist nicht der Substanz, sondern der Nervenblockade oder der Punktion selbst zuzuordnen. Systemische Effekte treten bei Plasmakonzentrationen oberhalb von 1,2 bis 2 µg/ml auf und betreffen vorwiegend das Zentralnervensystem und das Herz-Kreislauf-System.^[1]

• sehr häufig: Hypotonie, Übelkeit
• häufig: Hypertonie, Erbrechen, Bradykardie, Schwindel, Parästhesien, Harnverhalt
• gelegentlich: Zeichen der ZNS-Toxizität mit Krämpfen, zirkumoralen Parästhesien, Taubheitsgefühl der Zunge, Ohrensausen, Sehstörungen, Tremor, Sprachstörungen und Bewusstlosigkeit
• selten: Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Neuropathie, Schädigung peripherer Nerven, Arachnoiditis, Parese, Querschnittslähmung, Atemdepression, Doppelbilder, allergische und anaphylaktische Reaktionen

Nach repetitiven Injektionen oder Langzeitinfusionen wurden reversible Erhöhungen von Transaminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin beobachtet. In Einzelfällen wurde ein Zusammenhang mit einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung beschrieben; nach Absetzen kam es zu einer raschen Besserung.^[1]

Nach intraartikulärer Dauerinfusion von Lokalanästhetika wurde über Chondrolyse berichtet, überwiegend am Schultergelenk (postarthroskopische glenohumerale Chondrolyse, PAGCL). Bupivacain ist für die intraartikuläre Dauerinfusion nicht zugelassen.^[1]

Bupivacain gilt als prototypisch kardiotoxisches Lokalanästhetikum. Die Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) entsteht durch unbeabsichtigte intravasale Injektion, Überdosierung oder rasche Resorption aus gut vaskularisierten Gebieten. Nach versehentlicher intravenöser Gabe treten Symptome innerhalb von Sekunden bis Minuten auf, bei Überdosierung erst nach 15 bis 60 Minuten.^[1] Bei Bupivacain kann ein Herzstillstand auch ohne vorangehende ZNS-Symptomatik auftreten.

Ursächlich ist eine Kombination aus hoher Affinität zu kardialen Natriumkanälen (Nav1.5) mit langsamer Dissoziation, Störung der mitochondrialen Bioenergetik, Beeinträchtigung des myokardialen Fettsäurestoffwechsels und gestörter Calciumhomöostase.^[5]

• Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika vom Säureamidtyp
• schwere Störungen des Reizleitungssystems
• akut dekompensierte Herzinsuffizienz
• intravasale Injektion und intravenöse Regionalanästhesie
• Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe

Für die intravenöse Regionalanästhesie ist Bupivacain absolut kontraindiziert, da ein Übertritt in den Kreislauf akute systemisch-toxische Reaktionen auslöst. Die Parazervikalanästhesie ist wegen berichteter fetaler Bradykardien und Todesfälle ausgeschlossen.

Bupivacain kann unter strenger Beachtung der Maximaldosierungen in der Schwangerschaft angewendet werden. Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko liegen nicht vor. Das Lokalanästhetikum wird häufig im Rahmen der geburtshilflichen Periduralanästhesie eingesetzt. Bei indikationsgerechter Gabe ist auch eine Anwendung in der Stillzeit möglich.^[2]

Nach epiduraler Gabe unter der Geburt wurden beim Neugeborenen dosisabhängig Zyanose und neurologische Auffälligkeiten beobachtet, die in den ersten Lebenswochen anhielten. In der Frühschwangerschaft darf die Anwendung nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da im Tierversuch embryotoxische Effekte auftraten.^[1]

Bupivacain wurde 1963 eingeführt. Es ist auf der Liste unentbehrlicher Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation geführt. Die liposomale Formulierung erhielt am 16. November 2020 eine EU-weite Zulassung, die 2025 mit unbegrenzter Gültigkeit verlängert wurde.^[4]