Lungenkarzinom (Pathologie)

Die konventionelle Einteilung des Lungenkarzinoms in nicht-kleinzelliges (NSCLC) und kleinzelliges (SCLC) Lungenkarzinom hat sich über Jahrzehnte als klinisch-pragmatisches Modell etabliert. Diese binäre Modell basiert vorrangig auf zytomorphologischen Kriterien - insbesondere der Zellgröße, dem Chromatinmuster und dem Proliferationsverhalten. Esl weist jedoch einige Schwächen auf. Insbesondere der Umstand, dass nicht alle neuroendokrinen Lungenkarzinome kleinzellig sind, sondern ein Spektrum gut bis schlecht differenzierter Entitäten abbilden, macht die NSCLC/SCLC-Einteiliung biologisch inkonsistent. So stellt das großzellig neuroendokrine Karzinom (LCNEC) histomorphologisch eine "nicht-kleinzellige“ Form dar, ist jedoch molekular, klinisch und therapeutisch häufig näher mit dem SCLC verwandt. Umgekehrt fallen typische und atypische Karzinoide, also gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NETs), definitionsgemäß nicht in die NSCLC-Kategorie, obwohl sie histologisch großzellig erscheinen und klinisch indolenter verlaufen. Im Rahmen moderner Klassifikationssysteme sollte nicht nur die Morphologie, sondern auch die Differenzierungslinie, Proliferationsrate, molekulare Alterationen und therapeutische Angreifbarkeit berücksichtigt werden.

Eine gängige Einteilung ist:

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, Nicht-neuroendokrine Lungenkarzinome):
  • Adenokarzinome
  • Plattenepithelkarzinome
  • Großzellige Karzinome (NOS)
  • Adenosquamöse Karzinome
  • Sarkomatoide Karzinome
• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)
• Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC)
• Typische und atypische Karzinoide (NET)
• Seltene Sonderformen

Nicht zu den Lungenkarzinomen im engeren Sinn zählen nicht-epitheliale Malignome der Lunge (z.B. Lymphome oder Sarkome).

Adenokarzinom

Das Adenokarzinom der Lunge ist weltweit die häufigste Form des Lungenkarzinoms und entsteht aus den distalen Atemwegsepithelien, insbesondere den Typ-II-Pneumozyten oder Keulenzellen. Es zeigt typischerweise eine periphere Lokalisation innerhalb der Lunge, ist bei Nichtrauchern, Frauen und jüngeren Patienten besonders häufig und weist eine hohe genetische Heterogenität auf (z.B. EGFR-, KRAS-, ALK-, ROS1-Mutationen). Die WHO-Klassifikation unterscheidet fünf Wachstumsmuster. Diese Muster treten meist kombiniert auf, wobei der dominante Typ das Tumorverhalten bestimmt:

• Lepidisch: Tumorzellen säumen intakte Alveolarsepten (nicht-invasiv). Es entspricht morphologisch dem früheren "bronchioloalveolären Karzinom" und geht häufig mit geringer Aggressivität einher.
• Azinär: glanduläre Strukturen mit zentralem Lumen, , umgeben von kubischem oder prismatischem Tumorepithel; oft schleimproduzierend.
• Papillär: Fibrovaskuläre Achsen sind von Tumorzellen bedeckt, oft mit säulenförmigen Zellen.
• Mikropapillär: Zellnester ohne fibrovaskuläre Achse ragen in die Alveolarräume; assoziiert mit Lymphangiosis und schlechter Prognose.
• Solid: dichte, trabekuläre Zellverbände, häufig mit intrazellulärem Muzin; aggressive Tumorbiologie.

Sonderformen der Adenokarzinome sind:

• Muzinöses Adenokarzinom: diffus wachsend, häufig bilateral und multifokal, immunhistochemisch oft TTF-1-negativ und CK20/CDX2-positiv.
• Fetales Adenokarzinom: weist histologisch embryonale Strukturen und eine pseudoglanduläre Architektur auf; seltene Formen; v.a. bei jungen Erwachsenen.
• Adenokarzinom in situ (AIS): rein lepidisch wachsende Frühform < 3 cm ohne Invasion, exzellente Prognose.
• Minimal-invasives Adenokarzinom (MIA): zeigt maximal 5 mm invasive Komponente bei sonst lepidischem Wachstum; exzellente Prognose.

Immunhistochemisch sind Adenokarzinome typischerweise positiv für TTF-1 und Napsin A, was die Differenzierung von anderen NSCLC-Subtypen, insbesondere Plattenepithelkarzinomen, erleichtert. CK7 ist regelmäßig positiv, während CK20 nur in muzinösen Varianten nachweisbar sein kann.

Die Therapie richtet sich nach Mutationsstatus, PD-L1-Expression und Komorbiditäten. EGFR-mutierte Tumoren werden primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Osimertinib) behandelt. Bei ALK-, ROS1- oder NTRK-Fusionen kommen entsprechende Inhibitoren wie Alectinib, Lorlatinib oder Entrectinib zum Einsatz. Für Patienten ohne Zielmutation, aber mit hoher PD-L1-Expression (> 50 %) ist eine Immunmonotherapie oder Chemoimmuntherapie etabliert.

Plattenepithelkarzinom

Das Plattenepithelkarzinom ist nach dem Adenokarzinom der zweithäufigste Form des NSCLC und tritt fast ausschließlich bei Rauchern auf. Es entwickelt sich aus dem respiratorischen Epithel durch metaplastische Umwandlung und nachfolgende Dysplasie, meist im Bereich der Haupt- oder Segmentbronchien.

Histomorphologie

Histomorphologisch ist das Plattenepithelkarzinom durch mehrere Merkmale definiert, die je nach Differenzierungsgrad variieren. In gut differenzierten Tumoren lassen sich klassische Keratinperlen erkennen – konzentrisch geschichtete Zellen mit zentraler Verhornung. Ebenfalls typisch sind interzelluläre Brücken, die durch Desmosomen vermittelt werden. In mäßig bis schlecht differenzierten Formen können diese Merkmale in den Hintergrund treten, wobei die solide Architektur und eine meist zentrale Nekrose erhalten bleiben. Die Zellkerne sind pleomorph, das Zytoplasma eosinophil und häufig breit.

Immunhistochemie

Immunhistochemisch gilt der Marker p40, ein Isoform-spezifischer Antikörper gegen ΔNp63, als der sensitivste und gleichzeitig spezifischste Marker für eine plattenepitheliale Differenzierung. Während p63 ebenfalls oft exprimiert wird, ist er weniger spezifisch, da er auch in Basalzellen von Adenokarzinomen vorkommen kann. Weitere Marker sind CK5/6 und teilweise auch Desmoglein-3. TTF-1 und Napsin A sind in Plattenepithelkarzinomen negativ.

Molekulargenetik

Molekulare Treibermutationen wie EGFR, ALK oder ROS1 sind selten, weshalb zielgerichtete Therapien in dieser Entität nur begrenzt Anwendung finden. Häufiger sind Mutationen in PIK3CA, SOX2-Amplifikationen, TP53, CDKN2A oder FGFR1. Eine molekulare Routinetestung wird nur in Ausnahmen (z.B. junge Patienten, Nichtraucher) empfohlen.

Klinik, Therapie und Prognose

Klinisch manifestiert sich das PEK häufiger durch bronchiale Symptome - wie Husten, Hämoptysen oder rezidivierende Pneumonien - infolge zentraler Tumorobstruktion. Kavitäten, poststenotische Atelektasen und Pleurabeteiligung sind häufig. Im Gegensatz zum Adenokarzinom ist die Inzidenz von Hirnmetastasen initial geringer, während eine Lokalinfiltration häufiger vorkommt (z.B. Invasion in große Gefäße oder Bronchialbaum).

Therapeutisch ist die Checkpoint-Inhibitoren in den letzten Jahren zum Standard geworden, da viele PEKs eine hohe PD-L1-Expression aufweisen. Die Kombination von platinbasierter Chemotherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibition (z.B. Pembrolizumab oder Atezolizumab) stellt die aktuelle (2025) Erstlinientherapie im metastasierten Stadium dar. In der kurativen Situation (Stadium I–III) bleibt die chirurgische Resektion - ggf. kombiniert mit adjuvanter oder neoadjuvanter Radiochemotherapie - der Standard. Bei lokal fortgeschrittenem, irresektablem Tumor ist die definitive Radiochemotherapie mit anschließender Erhaltungstherapie (z.B. Durvalumab) etabliert.

Großzelliges Karzinom (NOS)

Das großzellige Karzinom der Lunge ist eine Ausschlussdiagnose und nimmt eine zunehmend marginale Rolle ein, da die Fortschritte in der Immunhistochemie und molekularen Diagnostik es ermöglichen, die meisten undifferenzierten nicht-kleinzelligen Karzinome einer spezifischen Differenzierungslinie zuzuordnen. Gleichwohl bleibt das großzellige Karzinom eine definierte Entität in der WHO-Klassifikation und sollte insbesondere bei reseziertem Tumormaterial mit ausreichender Probenqualität klar eingeordnet werden.

Das großzellige Karzinom gehört formal zur Gruppe der NSCLC, ist jedoch durch das Fehlen morphologischer und immunhistochemischer Merkmale einer adenoiden, plattenepithelialen oder neuroendokrinen Differenzierung charakterisiert. Die Diagnose darf daher nur gestellt werden, wenn immunhistochemisch weder TTF-1/Napsin A (Adenokarzinom), noch p40/p63/CK5/6 (Plattenepithelkarzinom), noch neuroendokrine Marker wie Chromogranin A, Synaptophysin oder CD56 exprimiert werden.

Histologisch zeigt das großzellige Karzinom eine solide bis trabekuläre Architektur mit großzelligen Tumorzellen, die polygonal geformt sind, viel Zytoplasma aufweisen und häufig zentral gelegene, prominente Nukleoli besitzen. Der Zellkern ist pleomorph, die Chromatinstruktur grob und irregulär. In vielen Fällen lassen sich zentrale Tumornekrosen nachweisen, und die Mitoseaktivität ist in der Regel hoch. Schleimbildung oder glanduläre Strukturen fehlen ebenso wie Merkmale der Verhornung oder interzelluläre Brücken.

Wegen dieser Unspezifität stellt die Diagnose in der Praxis eine Herausforderung dar und wird zumeist dann vergeben, wenn nur reseziertes Tumorgewebe zur Verfügung steht, da bei Biopsien in der Regel vorrangig versucht wird, zumindest eine binäre Subtypisierung in Adeno- vs. Plattenepithelkarzinom durchzuführen.

Klinisch gelten großzellige Karzinome als aggressiv mit einer insgesamt ungünstigen Prognose. Sie sind meist peripher lokalisiert, können aber auch zentral auftreten. Therapeutisch orientiert man sich in der Regel an den Leitlinien für NSCLC ohne Treibermutationen. Klassische Chemotherapien sowie Checkpoint-Inhibitoren (je nach PD-L1-Status und Tumormutationslast) sind derzeit (2025) die Standardoptionen.

Adenosquamöse Karzinome

Das adenosquamöse Karzinom der Lunge ist eine seltene, jedoch klinisch besonders aggressive Form des NSCLC, die durch das gleichzeitige Vorliegen zweier histologisch unterschiedlicher Differenzierungslinien innerhalb desselben Tumors charakterisiert ist: einer glandulären (adenomatösen) und einer plattenepithelialen Komponente. Es handelt sich per Definition um ein sogenanntes "biphasisches“ Karzinom, das von der WHO nur dann als adenosquamös klassifiziert wird, wenn beide Komponenten jeweils mindestens 10 % der Gesamtfläche des Tumors ausmachen. Diese Schwelle dient der Abgrenzung von Adenokarzinomen mit fokalen squamös Arealen oder Plattenepithelkarzinomen mit muzinösen Zellanteilen, bei denen keine echte doppelte Differenzierung vorliegt.

Die glanduläre Komponente entspricht in der Regel einem klassischen Adenokarzinom mit azinärem, papillärem, mikropapillärem oder solidem Wachstumsmuster. Sie exprimiert typischerweise die Adenokarzinom-Marker TTF-1 und Napsin A, in vielen Fällen auch CK7. Die plattenepitheliale Komponente hingegen zeigt histologisch Merkmale wie Verhornung, interzelluläre Brücken oder eine solide Zellarchitektur mit eosinophilem Zytoplasma. Immunhistochemisch exprimiert sie meist p40, p63 und CK5/6, bei gleichzeitigem Fehlen von TTF-1.

Histologisch lassen sich die beiden Komponenten scharf voneinander abgrenzen oder in gemischten Übergangszonen nachweisen, was die diagnostische Einschätzung erschwert. Der Nachweis beider Differenzierungsrichtungen setzt deshalb ein ausreichend repräsentatives Tumorgewebe voraus – idealerweise in Form einer Resektatprobe. In Stanzbiopsien oder Bronchialzytologien ist die Diagnose adenosquamöses Karzinom nur selten sicher möglich. Daher wird diese Entität in der Praxis häufig erst nach Resektion retrospektiv gestellt.

Die molekularbiologische Charakteristik adenosquamer Karzinome ist noch nicht abschließend verstanden. Es gibt Hinweise darauf, dass beide Komponenten häufig auf einem gemeinsamen klonalen Ursprung basieren, d.h. sich aus einer gemeinsamen Tumorzelle mit multipotenter Differenzierungsfähigkeit ableiten. Die genetischen Alterationen ähneln in vielen Fällen denen von Adenokarzinomen (z.B. KRAS- oder EGFR-Mutationen), jedoch sind auch Mutationen wie bei Plattenepithelkarzinomen (z.B. PIK3CA, SOX2) beschrieben worden. In Einzelfällen konnten sogar EGFR-Mutationen in beiden Komponenten nachgewiesen werden.

Klinisch sind adenosquamöse Karzinome durch ein besonders aggressives Wachstum gekennzeichnet. Sie zeigen eine hohe Proliferationsrate, eine ausgeprägte lymphangioinvasive Komponente und metastasieren häufiger und früher als reine Adeno- oder Plattenepithelkarzinome. Das mittlere Überleben ist signifikant kürzer, und die Rate postoperativer Rezidive ist erhöht. Die Lokalisation ist variabel, häufig sind die Tumoren jedoch peripher. In vielen Fällen sind Lymphknoten bereits bei Diagnosestellung befallen.

Die therapeutische Strategie orientiert sich häufig an der dominanten Komponente. Daher ist eine ausführliche molekulare Charakterisierung sowie eine PD-L1-Testung notwendig.

Sarkomatoide Karzinome

Die sarkomatoiden Karzinome der Lunge bilden eine heterogene, aber biologisch und klinisch eng verwandte Gruppe von hochgradig entdifferenzierten, nicht-kleinzelligen Karzinomen, die morphologische Merkmale von epithelialen Karzinomen und mesenchymalen Tumoren kombinieren. Sie machen zusammen weniger als 1 % aller Lungenkarzinome aus und sind in der WHO-Klassifikation als eigene Obergruppe innerhalb der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome verankert. Der Begriff "sarkomatoid“ bezeichnet dabei nicht eine mesenchymale Genese des Tumors, sondern die Tatsache, dass sich die Tumorzellen morphologisch wie Sarkome präsentieren, obwohl sie immunhistochemisch eindeutig epithelialen Ursprungs sind. Sie zeichnen sich durch eine besonders aggressive Biologie, frühes Metastasierungspotenzial, häufige Resistenzen gegenüber Chemo- und Immuntherapie sowie eine schlechte Prognose aus. Die mediane Überlebenszeit beträgt selbst im Stadium I häufig unter 2 Jahren.

Die WHO unterscheidet fünf Subtypen der sarkomatoiden Lungenkarzinome:

• Pleomorphes Karzinom: Häufigster sarkomatoide Subtyp. Besteht aus einem klassischen NSCLC-Anteil (meist Adeno- oder Plattenepithelkarzinom) und einer Komponente aus spindelzelligen oder riesenzelligen Tumorzellen. Die pleomorphen Zellen zeigen ein extremes Maß an Zellkernvariabilität, bizarre Mitosen und häufig ausgeprägte Nekrosen. Der epitheliale Ursprung lässt sich durch Expression von Zytokeratinen nachweisen, auch wenn diese in den Spindelzellanteilen oft nur fokal nachweisbar sind.
• Spindelzellkarzinom: Besteht fast ausschließlich aus elongierten, fischzugartig angeordneten Tumorzellen, die morphologisch an Fibrosarkome oder Leiomyosarkome erinnern. Eine solide oder storiforme Architektur ist typisch. Immunhistochemisch zeigen die Zellen eine fokale Expression von epithelialen Markern (v.a. Panzytokeratin, AE1/AE3, CK7), gelegentlich auch Vimentin. Eine Unterscheidung zu echten Sarkomen kann insbesondere bei metastasierten Befunden schwierig sein.
• Riesenzellkarzinom: Dieses seltene Karzinom ist gekennzeichnet durch multinukleäre Tumorzellen mit riesigen, irregulären Zellkernen und zahlreichen atypischen Mitosen. Die Zellen liegen meist diffus verteilt in einem nekrotischen Stroma und zeigen eine ausgeprägte Anaplasie. Auch hier ist der Nachweis epithelialer Marker entscheidend für die Abgrenzung zu echten anaplastischen Sarkomen oder lymphohistiozytären Entzündungsreaktionen.
• Karzinosarkom: Enthält neben einem epithelialen Karzinomanteil (Adeno- oder Plattenepithelkarzinom) einen echten heterologen mesenchymalen Anteil, der sich in Form von knorpeliger, osteoider oder rhabdomyoider Differenzierung manifestieren kann. Histologisch kann diese Entität mit primären Sarkomen oder einem metastasierten biphasischen Tumor verwechselt werden.
• Pulmonales Blastom: Das pulmonale Blastom ist eine extrem seltene Entität, die histologisch aus einer Mischung von embryonalem mesenchymalem Gewebe und epithelialen Drüsenstrukturen besteht. Es tritt typischerweise bei jungen Erwachsenen auf und zeigt ein zweiphasiges Wachstum. Die epithelialen Anteile ähneln einem fetalen Adenokarzinom, während die mesenchymalen Areale eine zellreiche, undifferenzierte Spindelzellpopulation darstellen. Aufgrund seiner Histogenese und Morphologie wird es im engeren Sinne oft nicht zu den klassischen NSCLC gezählt, ist aber formal ein sarkomatoider Tumor mit epithelialem Ursprung.

Die Diagnose sarkomatoider Karzinome setzt zwingend den Nachweis epithelialer Marker voraus. Die häufig verwendeten Antikörper sind Panzytokeratin (AE1/AE3), CK7, teilweise EMA ("epitheliales Membranantigen"). Vimentin ist regelmäßig exprimiert, weist aber keine diagnostische Spezifität auf. In den spindelzelligen oder anaplastischen Arealen kann die Zytokeratinexpression nur sehr fokal oder schwach sein, was die Diagnose erschwert.

Molekular sind sarkomatoide Karzinome durch eine hohe Mutationslast und eine ausgeprägte genomische Instabilität gekennzeichnet. Häufig sind Mutationen in TP53, KRAS, KEAP1, STK11 und MET nachweisbar. Besonders auffällig ist die Häufung von MET-Exon14-Skipping-Mutationen, die in bis zu 20–30 % der Fälle auftreten und eine therapeutisch relevante Zielstruktur darstellen.

Sarkomatoide Karzinome weisen eine signifikant schlechtere Prognose auf als andere NSCLC-Subtypen. Sie sprechen oft nur unzureichend auf konventionelle Chemotherapien an. Checkpoint-Inhibitoren zeigten in einigen retrospektiven Analysen ein gutes Ansprechen, insbesondere bei hoher PD-L1-Expression, die in dieser Tumorgruppe häufig vorliegt (>50 % in vielen Fällen). Dennoch bleibt die Gesamtprognose ungünstig.

Die chirurgische Resektion ist bei lokalisierten Tumoren die Therapie der Wahl, wobei auch hier die Rate an Lokalrezidiven und Fernmetastasen hoch ist. Aufgrund der molekularen Heterogenität wird empfohlen, Patienten mit sarkomatoiden Karzinomen routinemäßig einer erweiterten molekularpathologischen Analyse (NGS) zu unterziehen, um potenziell therapierbare Alterationen zu identifizieren.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eine hochmaligne, neuroendokrin differenzierte Neoplasie, die durch eine extrem hohe Proliferationsrate, frühzeitige systemische Metastasierung und initiale Chemosensitivität charakterisiert ist. SCLC macht etwa 15 % aller Lungenkarzinome aus und ist fast ausschließlich mit starkem Tabakkonsum assoziiert. Über 95 % der Patienten mit SCLC sind aktuelle oder ehemalige Raucher. Die Tumoren sind typischerweise zentral lokalisiert und entstehen häufig in den Segment- oder Hauptbronchien.

Histomorphologie

Histologisch ist das SCLC durch kleine, gleichförmige Tumorzellen mit einem spärlichen Zytoplasmasaum, runden bis ovalen Zellkernen und feingranuliertem („salt-and-pepper“) Chromatin gekennzeichnet. Nukleoli sind meist nicht erkennbar. Die Tumorzellen zeigen eine hohe Kern-Plasma-Relation, eine massive mitotische Aktivität sowie häufige Apoptosekörper. Ein charakteristisches Merkmal ist das sogenannte "nuclear molding“, bei dem sich die Zellkerne aufgrund des fehlenden Zytoplasmas gegenseitig deformieren. Nekrosen sind typischerweise ausgeprägt. In Dünnschnittpräparaten ergibt sich ein dicht gepacktes, monomorphes Zellbild mit diffuser Architektur.

Das SCLC kann histologisch rein vorliegen oder – deutlich seltener – in Mischformen auftreten, insbesondere als Kombination mit großzelligem neuroendokrinem Karzinom oder Adenokarzinom (sog. "combined SCLC“). Die WHO erlaubt die Diagnose eines kombinierten SCLC nur bei chirurgisch reseziertem Tumormaterial mit ausreichendem Nachweis beider Komponenten. In Biopsien ist diese Differenzierung häufig nicht sicher möglich.

Immunhistochemie

Für die Diagnosesicherung ist die Immunhistochemie unverzichtbar, insbesondere zur Abgrenzung von anderen kleinzelligen Tumoren (z.B. metastasierten neuroendokrinen Neoplasien anderer Genese oder kleinzelligen Varianten des NSCLC). SCLC zeigt eine charakteristische Expression neuroendokriner Marker wie Chromogranin A, Synaptophysin und CD56 (NCAM). Zusätzlich exprimiert der Tumor in der Regel TTF-1, was zur Differenzierung von extrapulmonalen neuroendokrinen Tumoren hilfreich sein kann. Die Zytokeratin-Expression (CK AE1/AE3 oder CAM5.2) ist typischerweise schwach, diffus oder punktförmig („dot-like“). Der Proliferationsmarker Ki-67 ist nahezu immer stark positiv (>70 %, häufig >90 %), was die hochproliferative Natur des Tumors reflektiert.

Molekulargenetik

SCLC ist molekular durch nahezu universelle Inaktivierungen der Tumorsuppressorgene TP53 und RB1 gekennzeichnet. Diese genetischen Aberrationen sind pathogenetisch zentrale Ereignisse in der Transformation von bronchialen neuroendokrinen Vorläuferzellen. Weitere typische Alterationen umfassen Amplifikationen von MYC, Verlust von PTEN und Aktivierungen von Notch-abhängigen Signalwegen. In aktuellen Studien werden molekulare Subtypen anhand der Expression von Transkriptionsfaktoren unterschieden (z. B. ASCL1, NEUROD1, POU2F3, YAP1), was möglicherweise künftig therapeutische Konsequenzen haben wird. Treiberalterationen, wie sie beim NSCLC typisch sind (z. B. EGFR, ALK, ROS1, KRAS), finden sich bei SCLC nicht oder nur in Ausnahmefällen. Deshalb ist die Bedeutung einer molekular zielgerichteten Therapie beim SCLC bislang gering.

Klinik

SCLC ist durch eine aggressive Biologie mit raschem lokalem Wachstum, früher lymphogener und hämatogener Dissemination sowie einer ausgeprägten paraneoplastischen Aktivität gekennzeichnet. Typische Manifestationsorte für Fernmetastasen sind Leber, Gehirn, Nebennieren und Knochen. Viele Patienten weisen bei Erstdiagnose bereits ein ausgedehntes (extensive disease) Krankheitsstadium auf. Paraneoplastische Syndrome treten bei bis zu 10–20 % der Patienten auf und umfassen unter anderem das SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), das Cushing-Syndrom (durch ektopische ACTH-Produktion) sowie neurologische Syndrome wie das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS). Diese Syndrome können der Tumordiagnose sogar vorausgehen.

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnostisch ist das SCLC insbesondere abzugrenzen von:

• Kleinzelligen Varianten des NSCLC (z.B. basaloide PEK) – meist p40+, CD56−
• Metastasierten kleinzelligen Tumoren anderer Genese (z.B. Merkelzellkarzinom, neuroendokrine Prostata- oder Pankreastumoren)
• Lymphomen – insbesondere kleinzellige B-Zell-Lymphome (CD45+, CD20+)

Die Kombination aus Morphologie, neuroendokriner Markerexpression, TTF-1-Positivität und klinischer Konstellation erlaubt in der Regel eine eindeutige Diagnosestellung.

Therapie und Prognose

SCLC wird nicht chirurgisch behandelt, außer in seltenen Frühstadien (T1–2 N0). Die Standardtherapie besteht aus einer platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid), die seit wenigen Jahren häufig mit Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Atezolizumab oder Durvalumab) kombiniert wird. In frühen Stadien erfolgt zusätzlich eine thorakale Bestrahlung, in fortgeschrittenen Stadien eine Ganzhirnbestrahlung zur Prophylaxe zerebraler Metastasen.

Die Prognose ist insgesamt schlecht. Trotz hoher initialer Ansprechrate (60–80 %) kommt es fast regelhaft innerhalb von Monaten zu Rezidiven, auf die der Tumor dann meist therapieresistent ist. Die mediane Überlebenszeit beträgt in der limitierten Erkrankung 15–20 Monate, in der extensiven Form meist weniger als 12 Monate. Nur ein kleiner Anteil der Patienten überlebt länger als zwei Jahre.

Das großzellig neuroendokrine Karzinom (Large Cell Neuroendocrine Carcinoma, LCNEC) ist eine hochmaligne, neuroendokrin differenzierte Neoplasie der Lunge, die in der WHO-Klassifikation zu den "high-grade neuroendocrine carcinomas“ zählt und in enger biologischer und klinischer Verwandtschaft zum kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) steht. Das LCNEC macht etwa 2–3 % aller primären Lungenkarzinome aus und wird häufig erst in der Resektatdiagnostik erkannt, da die Unterscheidung von anderen schlecht differenzierten NSCLC oder von SCLC in kleinen Biopsien schwierig ist.

LCNEC tritt typischerweise in der sechsten bis siebten Lebensdekade auf, überwiegend bei Männern mit starkem Nikotinkonsum. Die Tumoren sind meist peripher lokalisiert und erreichen bei Diagnosestellung häufig bereits eine beachtliche Größe (> 3 cm). Klinisch sind sie häufig asymptomatisch oder werden im Rahmen bildgebender Abklärung bei Hämoptysen, chronischem Husten oder Thoraxschmerzen entdeckt. Die Tumoren zeigen ein aggressives Wachstum mit früher lymphogener und hämatogener Dissemination, die Prognose ist insgesamt ungünstig.

Histomorphologie

Histologisch handelt es sich beim LCNEC um ein großzelliges, undifferenziertes Karzinom mit eindeutig neuroendokriner Differenzierung. Die Tumorzellen sind deutlich größer als beim SCLC, mit reichlich eosinophilem Zytoplasma, prominenten Nukleoli und vesikulärem Chromatin. Der Zellrand ist scharf begrenzt, der Zellkern rund bis oval und häufig exzentrisch lokalisiert.

Charakteristisch ist die Architektur mit "neuroendokrinen Mustern“ wie Nestern, Rosetten, Pseudorosetten, trabekulären Verbänden oder palisadierenden Rändern. Die Mitoserate ist hoch (>10 Mitosen pro 2 mm²), typischerweise deutlich über 20. Nekrosen sind regelmäßig nachweisbar und oft ausgedehnt. Einzelzellnekrosen („punktuelle Zelluntergänge“) gelten als typisch. In reinen Tumoren besteht keine Differenzierung zu Adeno- oder Plattenepithelmustern; allerdings sind gemischte Formen (kombiniert mit Adenokarzinom oder SCLC) möglich.

Immunhistochemie

Für die Diagnosesicherung des LCNEC ist ein neuroendokrines Markerprofil unerlässlich. Der Tumor muss nach WHO-Kriterien mindestens einen der klassischen neuroendokrinen Marker exprimieren:

• Chromogranin A (CGA)
• Synaptophysin
• CD56 (NCAM)

Die Positivität kann diffus oder fokal ausfallen, wobei insbesondere Chromogranin A häufig nur punktuell nachweisbar ist. Die Expression von TTF-1 ist in etwa 40 - 60 % der Fälle positiv, jedoch keine Voraussetzung für die Diagnose. Zytokeratin-Expression (AE1/AE3, CK7) ist in der Regel vorhanden, Vimentin gelegentlich koexprimiert. Der Ki-67-Index liegt fast immer über 40 %, oft über 80 %.

Die Unterscheidung vom SCLC erfolgt anhand der Zellgröße, des Zellpolymorphismus, des Nukleolenbildes und des chromatinreichen Kerns. Während SCLC eine feinkörnige („salt-and-pepper“) Chromatinstruktur ohne sichtbare Nukleoli zeigt, sind beim LCNEC Nukleoli deutlich und Zellgrenzen schärfer erkennbar. Dennoch kann in Biopsien eine klare Trennung schwer sein, insbesondere bei kombinierten Formen.

Molekulargenetik

LCNEC stellt keine homogene Entität dar. Es werden zwei molekulare Haupttypen unterschieden:

• SCLC-like LCNEC: mit inaktivierten TP53 und RB1 (wie beim SCLC), häufig MYC-Veränderungen. Diese Tumoren sprechen oft besser auf SCLC-ähnliche Therapien an.
• NSCLC-like LCNEC: mit Mutationen in KRAS, STK11, KEAP1, BRAF oder PIK3CA, häufiger PD-L1-Expression, gelegentlich targetable.

Diese Subtypen lassen sich (noch) nicht zuverlässig immunhistochemisch differenzieren, erfordern aber zunehmend eine differenzierte molekulare Charakterisierung mittels Next-Generation-Sequencing (NGS).

Klinik und Therapie

LCNEC ist eine Entität mit ausgesprochen aggressivem Verlauf und schlechter Prognose - vergleichbar oder teils schlechter als beim SCLC. Bei lokalisiertem Tumor ist eine chirurgische Resektion sinnvoll, allerdings ist auch hier die Rezidivrate hoch. In der adjuvanten oder palliativen Therapie kommt ein SCLC-orientiertes Protokoll (z.B. Cisplatin/Etoposid) oder ein NSCLC-Protokoll (z.B. platinhaltige Doppeltherapie) in Frage. Die Wahl der Chemotherapie orientiert sich zunehmend an molekularen Subtypen und wird auch durch institutionelle Erfahrung beeinflusst. Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass SCLC-typische Therapieschemata bei SCLC-like LCNEC besser wirken. Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Nivolumab, Atezolizumab) können bei PD-L1-Expression oder hoher TMB wirksam sein, sind aber nicht standardisiert.

Differenzialdiagnostik

LCNEC ist abzugrenzen von:

• SCLC: kleinere Zellen, kein Nukleolus, „molding“
• klassischem NSCLC mit neuroendokriner Expression (nicht ausreichend für LCNEC)
• Karzinoiden (typisch/atypisch): geringere Mitoserate, keine Nekrosen
• Metastasen neuroendokriner Tumoren anderer Organe (v.a. GIT, Pankreas)

Karzinoide der Lunge gehören zu den gut- bis mäßig-differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NETs) und sind Teil eines histologischen Spektrums, das von niedrigproliferativen Tumoren bis hin zu hochmalignen neuroendokrinen Karzinomen reicht. Innerhalb der WHO-Klassifikation von 2021 sind sie den „low-grade“ (typisches Karzinoid) und „intermediate-grade“ (atypisches Karzinoid) NETs zugeordnet und sind damit biologisch und klinisch klar abzugrenzen von den high-grade Neoplasien wie LCNEC oder SCLC. Karzinoide machen insgesamt weniger als 2 % aller primären Lungenneoplasien aus, treten aber deutlich häufiger bei jüngeren Patienten auf und sind nicht oder nur schwach mit Nikotinabusus assoziiert.

Typische Karzinoide (TC) sind klar benigne oder niedrigmaligne Tumoren mit exzellenter Prognose, während atypische Karzinoide (AC) ein merklich aggressiveres Verhalten zeigen, einschließlich erhöhter Metastasierungsrate und Rezidivneigung. Beide Subtypen können zentral oder peripher lokalisiert sein, wobei typische Karzinoide häufiger zentral auftreten. Zentral gelegene Tumoren wachsen meist endobronchial und verursachen frühzeitig Symptome wie Husten, Hämoptyse, Dyspnoe oder rezidivierende Pneumonien.

Histomorphologie

Typische und atypische Karzinoide bestehen histologisch aus uniformen, rundlichen bis ovalen Tumorzellen mit neuroendokrinem Aussehen: Die Zellen haben feines Chromatin, unauffällige Nukleoli, ein mäßiges Zytoplasma und sind meist in trabekulären, nesterartigen oder rosettenförmigen Mustern organisiert. Die Architektur ist gut erkennbar, das Stroma häufig hyalinisiert. Die Unterscheidung zwischen typischem und atypischem Karzinoid beruht ausschließlich auf mitotischer Aktivität und dem Vorhandensein von Nekrosen:

• Typisches Karzinoid: weniger als 2 Mitosen pro 2 mm² (ca. 10 HPF) und keine Nekrosen
• Atypisches Karzinoid: 2–10 Mitosen pro 2 mm² und/oder fokale Nekrosen

Der Übergang zwischen beiden ist fließend, weshalb eine exakte Mitosezählung in repräsentativen Tumorarealen essenziell ist. Eine proliferative Hot-Spot-Bewertung mit Ki-67-Index kann zusätzlich helfen: Typische Karzinoide zeigen meist einen Ki-67 <5 %, atypische Karzinoide zwischen 5 und 20 %. Ein Ki-67 >20 % spricht eher für ein LCNEC oder SCLC und sollte zu einer Re-Evaluation führen.

Immunhistochemie

Karzinoide sind immunhistochemisch typische neuroendokrine Tumoren mit starker Expression von:

• Chromogranin A
• Synaptophysin
• CD56

Zusätzlich exprimieren viele Karzinoide TTF-1, was ihre pulmonale Herkunft bestätigt, allerdings ist TTF-1 nicht obligat. Eine Positivität für CK7 ist regelmäßig vorhanden, CK20 ist in der Regel negativ. Wichtig ist die fehlende Expression von p40/p63, die eine Abgrenzung zu plattenepithelialen oder basaloiden Tumoren ermöglicht.

Molekulargenetik

Im Gegensatz zu den high-grade neuroendokrinen Karzinomen zeigen Karzinoide nur wenige genetische Aberrationen. Mutationen in MEN1, seltener in TP53 oder PIK3CA, wurden beschrieben. Eine Hochregulation von mTOR-assoziierten Signalwegen ist in atypischen Karzinoiden häufiger und könnte therapeutisch relevant sein (z.B. bei Einsatz von mTOR-Inhibitoren wie Everolimus).

Differenzialdiagnostik

Die wichtigste Abgrenzung besteht zu den hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen der Lunge (LCNEC, SCLC), bei denen die Zellmorphologie, Proliferation und Nekrosen deutlich ausgeprägter sind. Während Karzinoide eine organoid-trabekuläre Architektur und nur geringe zelluläre Atypie zeigen, sind LCNEC/SCLC durch diffuse Zellverteilung, hohe Anaplasie und massive Nekrose charakterisiert.

Weitere Differenzialdiagnosen umfassen:

• Metastasierende NETs aus dem Gastrointestinaltrakt (CDX2+, oft CK20+)
• Basaloide Karzinome (p40+, kein neuroendokriner Marker)
• Ganglioneuromatöse Tumoren oder hamartomatöse Läsionen (selten)

Klinik, Therapie und Prognose

Typische Karzinoide haben eine exzellente Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten > 90 % nach kompletter Resektion. Lymphknotenmetastasen sind selten (<10 %) und treten meist nur bei zentraler Lokalisation oder unvollständiger Resektion auf. Atypische Karzinoide zeigen eine deutlich höhere Rate an Lymphknoten- (bis 50 %) und Fernmetastasen (v. a. Leber, Knochen), mit 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 60–75 %. Rezidive können auch nach Jahren auftreten.

Die Behandlung besteht in der Regel in einer chirurgischen Resektion mit systematischer Lymphadenektomie. Eine adjuvante Therapie ist beim typischen Karzinoid nicht indiziert, beim atypischen Karzinoid nur bei fortgeschrittenem Stadium oder Lymphknotenmetastasen zu erwägen. Bei metastasiertem Verlauf kommen Somatostatinanaloga, Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) oder bei Progression auch Everolimus zum Einsatz. Die Rolle der Immuntherapie ist bei Karzinoiden bislang unklar.

Seltene epitheliale Tumoren der Lunge umfassen eine Gruppe histologisch definierter Entitäten, die sich deutlich vom klassischen NSCLC, SCLC oder den neuroendokrinen Karzinomen unterscheiden. Viele dieser Tumoren ähneln strukturell Tumoren anderer Organe - insbesondere der Speicheldrüsen oder des Gastrointestinaltrakts - und treten bevorzugt endobronchial auf. Einige weisen charakteristische genetische Rearrangements oder Translokationen auf, die eine diagnostische und potenziell therapeutische Relevanz besitzen. Diese seltenen Lungenkarzinome erfordern für ihre korrekte Diagnosestellung eine Kombination aus feingeweblicher Analyse, Immunhistochemie und molekulargenetischer Diagnostik. Einige Formen (wie Mukoepidermoid- oder adenoid-zystische Karzinome) zeigen einen vergleichsweise indolenten Verlauf und sind chirurgisch gut behandelbar; andere (wie NUT-Karzinome) sind hochaggressiv und derzeit nur experimentell therapierbar.

Mukoepidermoidkarzinom

Das Mukoepidermoidkarzinom der Lunge ist ein seltener, niedrig- bis intermediär-maligner Tumor mit struktureller Ähnlichkeit zu seinen Entsprechungen in den Speicheldrüsen. Es entsteht meist aus submukösen bronchialen Drüsen und ist typischerweise endobronchial lokalisiert. Klinisch manifestiert es sich durch Husten, Hämoptysen oder poststenotische Pneumonie.

Histologisch besteht der Tumor aus einer Mischung aus drei Zelltypen: muköse Zellen, intermediäre Zellen und epidermoidartige Zellen. Das Verhältnis dieser Zellpopulationen bestimmt den Malignitätsgrad. Niedriggradige Tumoren zeigen eine zystische Architektur mit geringer mitotischer Aktivität, während hochgradige Tumoren solide wachsen, mit ausgeprägter Atypie und Nekrosen.

Immunhistochemisch exprimieren diese Tumoren CK7, p63, MAML2 und teilweise TTF-1. Ein bedeutendes diagnostisches Merkmal ist die MAML2-Translokation (t[11;19]), die durch FISH oder PCR nachgewiesen werden kann und diagnostisch beweisend für niedriggradige Mukoepidermoidkarzinome ist.

Adenoid-zystisches Karzinom

Das adenoid-zystische Lungenkarzinom ist eine weitere Speicheldrüsen-artige Neoplasie der Lunge, die sich typischerweise in der Trachea oder den Hauptbronchien entwickelt. Es wächst langsam, aber invasiv entlang von Nerven- und Knorpelstrukturen und ist bekannt für perineurales Infiltrationsverhalten.

Histologisch zeigt es ein kribriformes oder tubuläres Wachstumsmuster mit dichten, basaloiden Zellnestern, umgeben von hyalinisiertem Stroma. Die Zellen sind klein, einheitlich und weisen eine niedrige Mitoserate auf. In späten Stadien kann das Wachstum diffus werden, eine Prognoseverschlechterung tritt jedoch meist spät ein.

Immunhistochemisch exprimiert das adenoid-zystische Karzinom CK7, CD117 (c-Kit) und häufig MYB, das aufgrund einer typischen MYB-NFIB-Fusion (t[6;9]) genetisch aktiviert ist. Die Prognose ist im frühen Stadium günstig, lokale Rezidive sind jedoch auch nach vollständiger Resektion häufig. Fernmetastasen treten meist spät auf.

Lymphoepitheliomartiges Karzinom

Das seltene lymphoepitheliomartige Karzinom tritt fast ausschließlich bei Personen aus Südostasien oder bei Patienten mit Epstein-Barr-Virus(EBV)-Assoziation auf. Es zeigt eine deutliche lymphoplasmazelluläre Infiltration und kann sowohl zentral als auch peripher wachsen.

Histologisch besteht der Tumor aus relativ undifferenzierten, großkernigen Tumorzellen mit prominenten Nukleoli, eingebettet in ein dichtes lymphozytäres Stroma. Dieses Muster ähnelt dem des Nasopharynxkarzinom. Die Tumorzellen sind EBER-positiv (in-situ-Hybridisierung auf EBV) und immunhistochemisch häufig CK5/6+, p63+, was auf eine squamoide Differenzierung hinweist. TTF-1 ist typischerweise negativ.

Die Prognose ist besser als bei anderen NSCLC, insbesondere da die Tumoren häufig immunogen sind. In Einzelfällen sprechen sie gut auf Ccheckpoint-Inhibitoren an. Die Therapie erfolgt wie bei NSCLC; eine chirurgische Resektion ist bei lokalisiertem Tumor indiziert.

NUT-Karzinom

Das NUT-Karzinom ("Nuclear Protein in Testis") ist ein extrem seltener, hochaggressiver Tumor, der durch eine charakteristische NUTM1-Genfusion gekennzeichnet ist (z. B. mit BRD4, BRD3 oder NSD3). Er tritt meist bei jüngeren Patienten auf, häufig im Mediastinum oder zentral bronchial, mit rascher Progression.

Histologisch besteht der Tumor aus undifferenzierten bis squamös differenzierten Zellen mit ausgeprägtem Zellpleomorphismus, vielen Mitosen und Nekrosen. Die Architektur ist diffus, gelegentlich mit fokaler Verhornung.

Der Nachweis erfolgt durch Immunhistochemie mit monoklonalem NUT-Antikörper oder durch molekulargenetische Verfahren. Aufgrund der Seltenheit existieren keine standardisierten Therapien. Experimentelle Ansätze basieren auf BET-Inhibitoren.

Enterisches Adenokarzinom

Das enterische Adenokarzinom zeigt morphologische und immunhistochemische Ähnlichkeit zum kolorektalen Adenokarzinom. Es tritt peripher auf und besteht aus drüsenbildenden Tumorzellen mit schleimbildender, kribriformer oder papillärer Architektur.

Immunhistochemisch sind diese Tumoren typischerweise CK20-positiv, CDX2-positiv und CK7-variabel, während TTF-1 in der Regel negativ ist. Die wichtigste differenzialdiagnostische Herausforderung besteht in der Abgrenzung zu einer Metastase eines kolorektalen Karzinoms. Hierzu sind Klinik, Bildgebung und molekulare Analysen notwendig (z.B. KRAS-Mutationsstatus, MSI-Status, CEA).

Weitere extrem seltene Entitäten

• Sekretorisches Karzinom der Lunge (ETV6-NTRK3-Fusion): morphologisch ähnlich zu Mammakarzinomen; potenziell therapierbar mit TRK-Inhibitoren.
• Solitäres papillär-fibrilläres tumorähnliches Adenokarzinom: unklare Malignität.
• Klarzelltumor: Ein primärer Klarzelltumor der Lunge ist extrem selten. Meistens handelt es sich um Metastasen (z.B. Nierenzellkarzinom).