Entrectinib

Die Summenformel von Entrectinib ist C₃₁H₃₄F₂N₆O₂. Das Molekulargewicht beträgt 560,64 g/mol.

Entrectinib bindet selektiv an Tropomyosinrezeptorkinasen (Trk) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch werden die intrazellulären Signalkaskaden von Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive TRK-Proteine exprimieren, gestört. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.

Voraussetzung für die Behandlung mit Entrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).

Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) vom Entrectinib für die verschiedenen Tyrosinkinasen ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Entrectinib wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern, die älter als einen Monat (Zulassungserweiterung April 2024), zur Behandlung von soliden Tumoren mit NTRK-Fusionsgen eingesetzt.^[1] Voraussetzung ist, dass

• sie eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung haben, oder eine chirurgische Resektion wahrscheinlich eine schwere Morbidität zur Folge hätte, und
• zuvor keinen anderen NTRK-Inhibitor erhalten haben und
• keine anderen zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten bestehen

Weiterhin wird Entrectinib als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt.^[1]

Entrectinib wurde in einer Basket-Studie an 54 erfolglos anbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an 10 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorentitäten - u.a. NSCLC, mCRC, Speicheldrüsenkrebs und Astrozytom - mit mindestens 19 verschiedenen Histologien.

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate der Behandlung, die 57,4 % betrug. Nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 11,2 Monaten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) betrug 20,9 Monate.

Unter Entrectinib kann es u.a. zu folgenden Nebenwirkungen kommen:^[1]

• Fatigue
• Gewichtszunahme
• Dysgeusie
• Erbrechen
• Schwindel
• Diarrhö
• Obstipation
• Myalgie
• Arthralgie
• Anstieg der Serumkreatinins

Entrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Ignyta Pharmaceuticals entwickelt, das 2018 für 1,7 Mrd. US$ von Roche übernommen wurde.

Die Zulassung erfolgte 2019 in Japan^[2] bzw. in den USA durch die FDA.^[3] Von der EMA wurde der Wirkstoff im Jahr 2020 zugelassen.^[4]

Nach Einschätzung des G-BA ist ein Zusatznutzen von Entrectinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei soliden Tumoren und beim NSCLC nicht belegt.^[5][6]

Die Jahrestherapiekosten für eine Behandlung mit Entrectinib betragen zwischen 74.000 und 111.700 €.^[5][6]