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Entrectinib

Synonyme: RXDX-101, NMS-E628

1 Definition

Entrectinib ist ein Arzneistoff mit antineoplastischer Aktivität aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren, der zu den TRK-Inhibitoren, aber auch zu den Multikinase-Inhibitoren gezählt werden kann. Er hemmt selektiv die Tropomyosin-Rezeptorkinasen TRKA, TRKB und TRKC sowie ROS1 und ALK.

2 Chemie

Die Summenformel von Entrectinib ist C31H34F2N6O2. Das Molekulargewicht beträgt 560,64 g/mol.

3 Wirkmechanismus

Entrectinib bindet selektiv an Tropomyosin-Rezeptorkinasen (TRK) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch werden die intrazellulären Signalkaskaden von Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive TRK-Proteine exprimieren, gestört. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.

4 Voraussetzungen

Voraussetzung für die Behandlung mit Entrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).

5 Pharmakinetik

Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) vom Entrectinib für die verschiedenen Tyrosinkinasen ist in der folgenden Tabelle angegeben:

TK IC50 [nm]
TrkA 1,7
TrkB 0,1
TrkC 0,1
ROS1 0,2
ALK 1,6

6 Indikation

  • Behandlung metastasierter solider Tumoren, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen wurde

7 Klinische Wirkung

Entrectinib wurde in einer Basket-Studie an 54 erfolglos anbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an 10 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorentitäten - u.a. NSCLC, mCRC, Speicheldrüsenkrebs und Astrozytom - mit mindestens 19 verschiedenen Histologien.

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate der Behandlung, die 57,4 % betrug. Nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 11,2 Monaten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) betrug 20,9 Monate.

8 Nebenwirkungen

Unter Entrectinib kann es u.a. zu folgenden Nebenwirkungen kommen:[1]

9 Entwicklung

Entrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Ignyta Pharmaceuticals entwickelt, das 2018 für 1,7 Mrd. US$ von Roche übernommen wurde.

10 Zulassung

Die Zulassung des Arzneistoffs wurde 2018 in mehreren Märkten (u.a. EU, USA, Japan) beantragt. Mit der Zulassung wird 2019 gerechnet.

11 Quellen

  1. Dazhi Liu, Michael Offin, Stephen Harnicar, Bob T Li, and Alexander Drilon: Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors Ther Clin Risk Manag. 2018; 14: 1247–1252. Published online 2018 Jul 20. doi: [10.2147/TCRM.S147381] PMCID: PMC6055893 PMID: 30050303

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