Entrectinib
Synonyme: RXDX-101, NMS-E628
Handelsname: Rozlytrek®
Englisch: entrectinib
1. Definition
Entrectinib ist ein Arzneistoff mit antineoplastischer Aktivität aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren, der zu den TRK-Inhibitoren, aber auch zu den Multikinase-Inhibitoren gezählt werden kann. Er hemmt selektiv die Tropomyosinrezeptorkinasen TrkA, TrkB und TrkC sowie ROS1 und ALK.
2. Chemie
Die Summenformel von Entrectinib ist C31H34F2N6O2. Das Molekulargewicht beträgt 560,64 g/mol.
3. Wirkmechanismus
Entrectinib bindet selektiv an Tropomyosinrezeptorkinasen (Trk) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch werden die intrazellulären Signalkaskaden von Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive TRK-Proteine exprimieren, gestört. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.
4. Voraussetzungen
Voraussetzung für die Behandlung mit Entrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).
5. Pharmakokinetik
Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) vom Entrectinib für die verschiedenen Tyrosinkinasen ist in der folgenden Tabelle angegeben:
| TK | IC50 [nm] |
|---|---|
| TrkA | 1,7 |
| TrkB | 0,1 |
| TrkC | 0,1 |
| ROS1 | 0,2 |
| ALK | 1,6 |
6. Indikationen
Entrectinib wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern, die älter als einen Monat sind, zur Behandlung von soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion eingesetzt, unter der Voraussetzung dass
- eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine chirurgische Resektion wahrscheinlich eine schwere Morbidität zur Folge hätte,
- bisher kein NTRK-Inhibitor eingesetzt wurde und
- keine anderen zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.[1][2]
Weiterhin wird Entrectinib als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt.[2]
7. Klinische Wirkung
Entrectinib wurde in einer Basket-Studie an 54 erfolglos anbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an 10 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorentitäten - u.a. NSCLC, mCRC, Speicheldrüsenkrebs und Astrozytom - mit mindestens 19 verschiedenen Histologien.
Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate der Behandlung, die 57,4 % betrug. Nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 11,2 Monaten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) betrug 20,9 Monate.
8. Nebenwirkungen
Unter Entrectinib kann es u.a. zu folgenden Nebenwirkungen kommen:[2]
9. Entwicklung
Entrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Ignyta Pharmaceuticals entwickelt, das 2018 für 1,7 Mrd. US$ von Roche übernommen wurde.
10. Zulassung
11. Nutzenbewertung
Nach Einschätzung des G-BA ist ein Zusatznutzen von Entrectinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei soliden Tumoren und beim NSCLC nicht belegt.[6][7]
12. Kosten
Die Jahrestherapiekosten für eine Behandlung mit Entrectinib betragen zwischen 74.000 und 111.700 €.[6][7]
13. Quellen
- ↑ Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 27. Juni 2024), G-BA, abgerufen am 06.02.2025
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Rozlytrek, EMA, abgerufen am 15.05.2024
- ↑ Al-Salama ZT, Keam SJ. Entrectinib: First Global Approval. Drugs. 2019
- ↑ Full Prescribing Information Rozlytrek, FDA, abgerufen am 15.05.2024
- ↑ Rozlytrek. EMA, abgerufen am 15.05.2024
- ↑ 6,0 6,1 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Entrectinib (ROS1-positives, fortgeschrittenes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) vom 18. Februar 2021, abgerufen am 16.4.2021
- ↑ 7,0 7,1 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Entrectinib (solide Tumore; Histologie- unabhängig) vom 18. Februar 2021, abgerufen am 16.4.2021