mTOR

mTOR ist ein Akronym, das ursprünglich für "mammalian target of rapamycin" (engl. für Zielmolekül von Rapamycin in Säugetieren) stand. Heute wird es gebräuchlicher als "mechanistic target of rapamycin" (engl. für mechanistisches Zielmolekül von Rapamycin) bezeichnet.

mTOR kommt beim Menschen sowie bei allen Säugetieren vor. Es wird in einer Vielzahl von Geweben exprimiert, die höchsten Level sind in den Testis zu finden.

Struktur

mTOR ist eine Serin/Threonin-Kinase, die zur Familie der PI3K-verwandten Kinasen (PIKK-Familie) zählt. Sie hat eine Länge von 2.549 Aminosäuren und ein Molekulargewicht von etwa 290 kDa. mTOR enthält folgende Domänen und Strukturmotive:

• HEAT-repeat-Domäne: am N-Terminus befinden sich 20 aufeinanderfolgende HEAT-repeats, die der Interaktion mit anderen Proteinen dienen
• FAT-Domäne: befindet sich im mittleren Bereich und ist ebenfalls für Interaktionen verantwortlich
• FRB-Domäne: Bindungsstelle für Rapamycin
• Kinase-Domäne: besitzt katalytische Aktivität
• NRD-Domäne: negative Regulation
• FATC-Domäne: befindet sich am C-Terminus, assoziiert im gefalteten Protein mit der FAT-Domäne und wird durch das Redoxpotential reguliert

Komplexe

In der Zelle bildet mTOR den zentralen Baustein zweier Proteinkomplexe, dem mTOR-Komplex 1 (mTORC1) und dem mTOR-Komplex 2 (mTORC2). Diese beinhalten folgende Proteine:

• mTORC1: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40 und DEPTOR
• mTORC2: mTOR, mLST8, Rictor, DEPTOR, mSin1 und Protor1

mTORC2 ist dadurch gekennzeichnet, dass Rictor die Bindungsstelle für Rapamycin blockiert und dieser Komplex daher eine Unempfindlichkeit gegenüber Rapamycin aufweist.

mTOR gilt als zentraler Regulator verschiedener Prozesse und beeinflusst die Proliferation, Differenzierung und Vermehrung von Zellen. Unter anderem unterstützt mTOR auch die Signalkaskade einer Immunantwort. Die Bindung von Rapamycin hemmt die Aktivität von mTOR, wodurch es zu einer Abschwächung des Immunsystems kommt.

mTORC1

Als Bestandteil von mTORC1 integriert mTOR eine Vielzahl von Faktoren, z.B. die Verfügbarkeit von Nährstoffen, Aminosäuren, Energie und Sauerstoff. Sind diese ausreichend vorhanden, befindet sich mTORC1 im aktiven Zustand. Besteht allerdings ein Mangel, wird mTORC1 durch verschiedene Mechanismen inhibiert. Eine zentrale Rolle spielen dabei der Aktivator Rheb, sowie der inhibierende Tuberöse-Sklerose-Komplex, der die Proteine Tuberin und Hamartin beinhaltet.

Im aktiven Zustand steuert mTORC1 das Zellwachstum, indem es über die Phosphorylierung von Schlüsselproteinen und Transkriptionsfaktoren die Protein- und Lipidsynthese stimuliert und gleichzeitig die Proteindegradation über Autophagie hemmt.

mTORC2

mTORC2 fungiert primär als Effektor der Insulin- und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-induzierten Signalwege und reguliert somit die Proliferation und das Überleben der Zelle. Der Komplex wird durch Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP₃) aktiviert und phosphoryliert verschiedene Proteine der AGC-Proteinkinase-Familie. Ein wichtiges Substrat ist die Proteinkinase B (Akt).

Substrate

mTOR reguliert direkt oder indirekt die Phosphorylierung von mehr als 800 Proteinen. Nachfolgend sind einige Substrate aufgelistet:

• S6K1
• 4EBP
• TFEB
• ULK1
• SREBP
• HIFα
• Lipin-1
• PP2A
• Akt
• pRB

Immunsuppression

Bei einer Hemmung von mTOR durch Rapamycin kommt es insbesondere zu einer Funktionsverminderung der Endothelzellen von Lymph- und Blutgefäßen sowie bestimmter Tumorzellen und T-Lymphozyten. Daraus resultiert automatisch eine immunsuppressive Reaktion, d.h. das Immunsystem wird weitgehend unterdrückt und eine Immunreaktion wird weniger wahrscheinlich. Diesen Effekt von Rapamycin macht man sich bei Organtransplantationen zunutze, um die Gefahr einer möglichen Abstoßungsreaktion gegen das neue Organ zu verringern.

Krebserkrankungen

mTOR wirkt anregend auf das Wachstum von Krebszellen. Deshalb ist seine Hemmung auch in der Onkologie von großer Bedeutung.

Kardiologie

Die Hemmung von mTOR spielt in der Kardiologie beim Einsatz von Stents in zuvor verschlossene Herzkranzgefäße eine wichtige Rolle. Hier wird der Stent ebenfalls mit Rapamycin benetzt, um einen erneuten Gefäßverschluss durch Entstehung von neuem Gewebe zu verhindern.

Tuberöse Sklerose

Bei der Tuberösen Sklerose wird der Krankheitsverlauf durch Hemmung von mTOR verlangsamt. Bei einem akuten Nierenversagen hingegen verhilft mTOR durch Aktivierung von zellulären Reparaturmechanismen dem Patienten zu einer schnelleren Genesung.

Mutationen

Mutationen im mTOR-Gen sind Auslöser für fokale kortikale Dysplasie und das Smith-Kingsmore-Syndrom.

Neben Rapamycin (Sirolismus) kann die Aktivität von mTOR durch weitere mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Temsirolimus gehemmt werden. Ihr Einsatz ist bei Nierenzellkarzinomen und Organtransplantationen indiziert.

• uniprot.org - MTOR, abgerufen am 08.03.2022
• Saxton und Sabatini mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease Cell, 2017