MLST8
Synonyme: TORC Untereinheit LST8, GBL, LST8
Englisch: mammalian lethal with Sec13 protein 8, Target of rapamycin complex subunit LST8, TORC subunit LST8, G protein beta subunit-like, Gable
Definition
mLST8 ist eine regulatorische Untereinheit der beiden Proteinkomplexe mTOR-Komplex 1 (mTORC1) und mTOR-Komplex 2 (mTORC2). Als gemeinsame Komponente beider Komplexe stabilisiert mLST8 die mTOR-Kinaseaktivität und ist für die vollständige Aktivierung nachgeschalteter Signalwege erforderlich, die Zellwachstum, Zellüberleben, Autophagie, Stoffwechsel und Zytoskelettorganisation in Abhängigkeit von Nährstoff- und Wachstumssignalen steuern.
Genetik
Das MLST8–Gen ist auf Chromosom 16 am Genlokus 16p13.3 kodiert.
Biochemie
mLST8 ist ein 326 Aminosäuren großes Protein mit einem Molekulargewicht von ca. 36 kDa. Es besteht aus sieben WD40-Repeats, die eine charakteristische β-Propeller-Struktur bilden. Über diese Struktur bindet mLST8 direkt an den C-terminalen Lappen (C-lobe) der Kinase-Domäne von mTOR. Die Bindung wird vorwiegend über Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert.[1]
Funktion
mLST8 ist eine essentielle Strukturkomponente beider mTOR-Komplexe und unterstützt deren Kinaseaktivität über unterschiedliche Mechanismen.
In mTORC1 stabilisiert mLST8 die Kinase-Domäne von mTOR und fördert die Phosphorylierung nachgeschalteter Zielproteine, darunter S6K1 (p70-S6-Kinase 1) und 4E-BP1. Diese Substrate sind zentral für die Regulation von Zellwachstum und Proteinsynthese.[2] Unter nährstoffarmen Bedingungen stabilisiert mLST8 zudem die Interaktion zwischen mTOR und Raptor und begünstigt dadurch die Raptor-vermittelte Regulation der mTOR-Aktivität.
Für mTORC2 ist mLST8 essenziell für die Komplexintegrität und die Interaktion zwischen mTOR und Rictor. Es ist für eine effiziente Signalweiterleitung über mTORC2 erforderlich, unter anderem auf AKT (Ser473), PKCα und SGK1.[3]
Klinik
Während Mutationen oder vollständige Ablation des MLST8-Gens die mTORC2-Assemblierung und -Funktion stören, bleiben mTORC1-Struktur und -Funktion weitgehend erhalten.[2] Die Hochregulation von mLST8 hingegen aktiviert beide Komplexe und erhöht die Phosphorylierung ihrer jeweiligen Zielproteine unabhängig voneinander.
mLST8-Überexpression hemmt die Autophagie-Flussrate in Zellen, was mit einer Akkumulation von Autophagosomen und verminderter Autolysosom-Bildung einhergeht. Dieser Effekt wird durch hyperaktive mTORC1- und mTORC2-Signalgebung vermittelt und kann durch den mTOR-Inhibitor Torin1 reversiert werden.[2]
Erhöhte mLST8-Spiegel wurden in verschiedenen Tumorentitäten beschrieben, darunter kolorektale Karzinome und Prostatakarzinome. Die konstitutive Aktivierung beider mTOR-Komplexe durch mLST8-Überexpression trägt zur Tumorproliferation und -progression bei. In nicht-malignen Epithelzellen hat ein Knockdown von mLST8 hingegen keinen negativen Effekt auf das Zellüberleben, was mLST8 als potenziellen tumorspezifischen Angriffspunkt interessant macht.
Forschung
Neuere tierexperimentelle Arbeiten zeigen, dass eine RPE-spezifische Überexpression von mLST8 in Mäusen zu einer Aktivierung beider mTOR-Komplexe führt, die Autophagie hemmt und eine epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) mit charakteristischen Merkmalen der trockenen altersbedingten Makuladegeneration (AMD) induziert. Zu den beobachteten Veränderungen zählen Drusen-ähnliche Ablagerungen, RPE-Degeneration und Netzhautfunktionsverlust.[4]
Quellen
- uniprot.org - MLST8, abgerufen am 11.03.2022
- Guertin et al. Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1 Developmental Cell 2006
Literatur
- ↑ Yang H et al. mTOR kinase structure, mechanism and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-223.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Bammidi S et al. MLST8 overexpression in RPE cells disrupts autophagy through novel mechanisms affecting AMD pathogenesis. Autophagy. 2025;21(8):1856-1858.
- ↑ Guertin DA et al. Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1. Dev Cell. 2006;11(6):859-871.
- ↑ Bammidi S et al. Activated mTOR Signaling Drives Autophagy, and Metabolic Disruption, Resulting in AMD-Like Pathology in Mice. Aging Cell. 2025;24(4):e70018.