PRAS40
Synonyme: Prolin-reiches-AKT1-Substrat 1, AKT1S1
Englisch: proline-rich AKT1 substrate 1, 40 kDa proline-rich AKT substrate
Definition
PRAS40 ist ein Protein, das Bestandteil des mTOR-Komplex 1 (mTORC1) ist. Es fungiert als inhibitorische Untereinheit und hemmt die Aktivierung von mTORC1.
Nomenklatur
Genetik
Das AKT1S1–Gen ist auf Chromosom 19 an Genlokus 19q13.33 kodiert.
Biochemie
Im N-terminalen Bereich weist PRAS40 zwei Prolin-reiche Bereiche auf, über die es möglicherweise mit WW-Domänen anderer Proteine interagieren kann. Danach folgt ein TOR-Signal-Motiv sowie ein RAIP-Motiv, die der Bindung an mTORC1 dienen.
Posttranslationale Modifikation
Die inhibitorische Funktion von PRAS40 unterliegt der Regulation durch posttranslationale Modifikationen. PRAS40 wird direkt durch Akt und mTOR phosphoryliert, was zur verstärkten Interaktion mit 14-3-3-Proteinen und der Dissoziation von mTORC1 führt.
Phosphorylierung durch die Kinase DYRK3 hebt die inhibitorische Funktion von PRAS40 auf.
Funktion
PRAS40 unterbindet die Aktivierung von mTORC1 durch den zentralen Aktivator Rheb. Die Stimulierung mit Insulin oder Wachstumsfaktoren aktiviert Signalwege, die zur Phosphorylierung von PRAS40 führen und somit die inhibitorische Wirkung unterbinden. Hierbei spielt die Bindung an 14-3-3-Proteine eine wichtige Rolle, ihre Überexpression verhindert die negative Regulation von mTORC1 durch PRAS40.
Klinik
PRAS40 spielt eine wichtige Rolle bei Stoffwechselstörungen und verschiedenen Krebserkrankungen. Die Phosphorylierung von PRAS40 wird häufig in Verbindung mit der Tumorprogression von Melanomen und Prostatakarzinomen gesetzt. PRAS40 fördert die Tumorgenese durch Deregulierung der Zellproliferation, Apoptose, Seneszenz und Metastasierung.
Quellen
- uniprot.org - AKT1S1, abgerufen am 17.03.2022
- Lv et al. PRAS40 signaling in tumor Oncotarget 2017
- Wiza et al. Role of PRAS40 in Akt and mTOR signaling in health and disease Am J Physiol Endocrinol Metab 2012