Zöliakie

Die Zöliakie beginnt zumeist im Säuglingsalter mit der Aufnahme von Getreideprodukten, kann aber auch erst im Erwachsenenalter auftreten. Wichtigste Auslöser sind Dinkel, Weizen, Roggen und Gerste. Hafer kann die Erkrankung ebenfalls auslösen, wenn er Glutenverunreinigungen enthält. Eine Zöliakie tritt familiär gehäuft auf, sowie in Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (u.a. Diabetes mellitus Typ 1, Hashimoto-Thyreoiditis, juvenile idiopathische Arthritis).

Die Prävalenz der Zöliakie weist deutliche geografische Unterschiede auf. In verschiedenen europäischen Ländern liegt sie – unter Einbeziehung der durch Screeninguntersuchungen diagnostizierten Fälle – zwischen 1:110 bis 1:500, wobei die meisten Fälle asymptomatisch sind, also nicht die typische Verlaufsform der Zöliakie aufweisen.

Die Inzidenz liegt etwa bei 1:1.000 bei Kindern und 1:5.000 bei Erwachsenen. Frauen sind häufiger von Zöliakie betroffen als Männer.

Die Zöliakie führt zu einer autoimmunologisch vermittelten Zottenatrophie mit deutlicher Vermehrung der T-Zellen in den Schleimhautepithelien. Die Gewebetransglutaminase (tTG) spielt bei der Pathogenese eine Schlüsselrolle. Sie ist u.a. in der extrazellulären Matrix basal der Enterozyten lokalisiert und katalysiert zwei Reaktionen: Transglutaminierung und Deamidierung.

Gliadin, das einen hohen Prolin- und Glutamin-Gehalt aufweist, bildet durch kovalente Bindungen außerhalb des aktiven Zentrums einen stabilen Komplex mit der tTG. Weiterhin deaminiert die tTG Glutamin zu Glutamat, wodurch sich die Affinität des Gliadins zu bestimmten MHC-Klasse-II-Komplexen (HLA-DQ2 und HLA-DQ8) auf antigenpräsentierenden Zellen erhöht. Diese HLA-Assoziation kann auch zur Diagnostik herangezogen werden.

Antigenspezifische T-Zellen erkennen mit ihrem T-Zell-Rezeptor das auf dem MHC-II-Komplex präsentierte Peptid und initiieren eine Immunreaktion. Infolge der Komplexbildung von tTG und Gliadinpeptiden resultiert eine ausgedehnte Immunreaktion gegen die tTG selbst, was zur Bildung von Transglutaminase-Antikörpern (tTG-Ak) führt.

Die Aktivierung der T-Zellen löst eine vermehrte Produktion von Interferon-gamma und TNF-alpha aus und aktiviert B-Zellen und NK-Zellen. Die resultierende Entzündungsreaktion der Darmschleimhaut führt dann zu Zottenatrophie, Kryptenverbreiterung und Bürstensaumverlust.

Durch die Zottenatrophie ist im oberen Dünndarm die Resorption von Nährstoffen und Mikronährstoffen (z.B. Eisen, B-Vitamine, Eiweiß, Kalzium, Zink, Kupfer) gestört. Dadurch resultiert ein vielfältiges, oft unspezifisches Symptombild, weshalb die Zöliakie auch als "Chamäleon der Gastroenterologie" beschrieben wird.

Es existieren viele verschiedene gastrointestinale, aber auch extraintestinale Symptome. Zu den möglichen gastrointestinalen Symptomen zählen:^[1]

• Diarrhoe
• Erbrechen mit und ohne Übelkeit
• habituelle Aphten
• Obstipation
• Flatulenz
• postprandiales Völlegefühl
• geblähtes Abdomen
• abdominelle Beschwerden/Schmerzen
• unklare Schmerzzustände

Zu den extraintestinalen Symptomen zählen zum Beispiel:^[1]

• Kopfschmerzen/Migräne
• Erschöpfung
• Myalgie
• Nachtblindheit
• Gedeihstörung bzw. verminderte Wachstumsgeschwindigkeit und Kleinwuchs
• Pubertas tarda
• unklarer Gewichtsverlust
• Arthralgie
• Ataxie

In den letzten Jahrzehnten fand eine Verschiebung vom Vollbild mit massiven Durchfällen und Gewichtsverlust hin zu den nun häufiger vorkommenden stillen oder oligosymptomatischen Formen statt. Sie sind gekennzeichnet durch:

• Eisenmangelanämie
• Knochenschmerzen mit Kompressionsfrakturen
• Osteomalazie bzw. Osteopenie

Bei chronischen gastroenterologischen Symptomen, deren Ursachen nicht erklärbar sind, sollte man differenzialdiagnostisch eine Zöliakie ausschließen. Die Erkrankung kann leicht mit einem Reizdarmsyndrom, einer Laktoseintoleranz oder einer chronischen Pankreatitis verwechselt werden.

Seltener äußert sich eine Zöliakie durch eine kardiologische (z.B. Perikarderguss, Myokarditis, Kardiomyopathie), rheumatologische (z.B. unklare Arthritis), dermatologische (z.B. Psoriasis, Vitiligo), gynäkologische (z.B. unerfüllter Kinderwunsch, wiederholte Fehlgeburten, frühe Menopause) oder neurologische bzw. psychiatrische Symptomatik (z.B. Epilepsie, Depression, ADHS).^[1]

In seltenen Fällen kann sich auf dem Boden einer Zöliakie nach Jahren ein Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) entwickeln.

Als weitere Komplikation gilt die refraktäre Zöliakie, bei der es zu einer Beschwerdepersistenz mit Malabsorption kommt, obwohl über mehr als 12 Monate eine glutenfreie Diät eingehalten wurde.

Eine wichtige Voraussetzung für die Zöliakiediagnostik ist eine normale glutenhaltige Ernährung, um ein falsch negatives Ergebnis durch Absinken der Antikörper unter glutenfreier Diät zu vermeiden.^[1]

Als Funktionstest werden eingesetzt:

• Lactosetoleranztest
• Xylose-Test

Nach der aktuellen S2k-Leitlinie wird zunächst das IgA gegen die Gewebstransglutaminase (Transglutaminase-2), das tTG-IgA, sowie das Gesamt-IgA zum Ausschluss eines IgA-Mangels bestimmt.^[2] Ist das tTG-IgA negativ und das Gesamt-IgA im Normbereich, ist eine Zöliakie – bei Fehlen von Risikofaktoren für eine falsch-negative Serologie – mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen. Liegt hingegen ein IgA-Mangel (vermindertes Gesamt-IgA) bei negativem tTG-IgA vor, sollen leitlinienkonform IgG-basierte Tests durchgeführt werden: das IgG gegen die tTG (tTG-IgG) sowie IgG-Antikörper gegen Endomysium (EMA-IgG) oder gegen deamidierte Gliadinpeptide (dGP-IgG).

Die Bestimmung krankheitsauslösender HLA-Merkmale (HLA-DQ2, HLA-DQ8) via PCR ermöglicht eine Ausschlussdiagnostik. Diese Merkmale kommen zwar auch bei Gesunden vor, haben aber einen sehr hohen negativen prädiktiven Wert. Wenn bei einem Patienten weder HLA-DQ2.2, -DQ2.5 noch -DQ8 vorliegen, ist eine Zöliakie sehr unwahrscheinlich.

Die histologische Sicherung der Diagnose erfolgt durch eine Dünndarmbiopsie, die im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) durchgeführt wird. Es müssen mindestens 40 T-Lymphozyten auf 100 Epithelzellen vorhanden sein. Die typische Morphologie des Biopsats umfasst:

• rarefizierte oder verschwundene Zotten
• Elongation der Krypten
• Kolonisation der Dünndarmmukosa
• Verklumpung der Epithelzellen

Ein Verlust oder subtotaler Verlust an Zotten bei erhöhten intraepithelialen Lymphozyten reicht histologisch für die Diagnose aus. Auch die Kapselendoskopie des Dünndarmes kommt in ausgewählten Fällen zum Einsatz.

Für die Diagnostik der Zöliakie galt die Dünndarmbiopsie lange Zeit als Goldstandard. In der aktuellen S2k-Leitlinie (Stand 2024) wird initial eine serologische Untersuchung empfohlen. Bei einem positiven Befund erfolgt anschließend eine ÖGD. Bei Kindern kann auf die ÖGD verzichtet werden, sofern der IgA-tTG-Titer das Zehnfache des oberen Normwertes übersteigt und das Ergebnis mittels zweiter Serumprobe und Bestimmung von Endomysium-Antikörper bestätigt ist.

Die Zöliakie wird in verschiedene Unterformen eingeteilt, die durch unterschiedliche klinische oder diagnostische Kriterien gekennzeichnet sind.

• Typische, symptomatische Zöliakie: Die typische Zöliakie entwickelt sich schon frühzeitig, im Allgemeinen einige Monate nach dem Abstillen, und zeigt die typischen Malabsorptionssymptome der Zöliakie: chronischer Durchfall, Wachstumsstörung, Appetitlosigkeit, Übelkeit und aufgeblähter Bauch.
• Atypische Zöliakie: Die atypische Zöliakie äußert sich erst später durch extraintestinale Symptome, wie z.B. eine Eisenmangelanämie, Zunahme der hepatischen Transaminasen, wiederkehrende Bauchschmerzen, Hypoplasie des Zahnschmelzes, Wachstumsstörung im Schulalter oder Dermatitis herpetiformis Duhring (DHD). Granuläre IgA-Ablagerungen in der Haut sind in 90 % der Fälle mit einer Zölliakie assoziiert.
• Silente Zöliakie: Die stille (silente) Zöliakie verläuft ohne typische gastrointestinale Symptome und wird meist zufällig durch serologische Untersuchungen oder Screenings entdeckt, etwa bei Nachweis von tTG-IgA-Antikörpern. Betroffene sind dabei häufig asymptomatisch. Diagnostisch gelten dieselben Kriterien wie bei der symptomatischen Zöliakie, wobei die Untersuchung unbedingt unter glutenhaltiger Kost erfolgen muss, um falsch-negative Ergebnisse durch bereits gesenkte Antikörpertiter zu vermeiden. Hinweisend können unklare Eisenmangelanämie, Osteopenie, Osteoporose oder andere extraintestinale Manifestationen sein; eine gezielte Testung ist auch bei asymptomatischen Angehörigen von Zöliakiepatienten sowie bei assoziierten Erkrankungen sinnvoll.^[1] Therapeutisch gelten die gleichen Prinzipien wie bei anderen Zöliakieformen – unter konsequent glutenfreier Ernährung bessern sich häufig zuvor unbemerkte Beschwerden sowie das allgemeine körperliche und geistige Leistungsvermögen.
• Potentielle oder latente Zöliakie: Als potentielle oder latente Zöliakie werden jene Fälle bezeichnet, bei denen positive serologische Marker festgestellt werden, die Darmbiopsie jedoch unauffällig ist. Bei Menschen, die diese Form der Zöliakie aufweisen, können sich im Dünndarm manifeste Schäden entwickeln, wenn sie sich nicht glutenfrei ernähren. Häufig wird auch bei Menschen, die unter einer Autoimmunerkrankung, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Thyreoiditis, bzw. an Syndromen wie Down-, Turner- und Williams-Syndrom oder einem IgA-Mangel leiden, eine Zöliakie diagnostiziert.
• Refraktäre Zöliakie: Die refraktäre Zöliakie ist eine Komplikation der Zöliakietherapie. Es tritt oftmals eine Zottenatrophie/Kryptenhyperplasie mit Symptomatik trotz glutenfreier Diät über 12 Monate auf. Wichtig ist zunächst, Diätfehler auszuschließen, sowie Differenzialdiagnosen zur Zöliakie zu überprüfen. Es werden Typ I (verselbstständigte Immunreaktion ohne den benötigten Trigger "Gluten", gutes Ansprechen auf Immunsuppression) und Typ II ("mutierte" intraepitheliale Lymphozyten, die eine Enteropathie auslösen und in ein Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom mutieren können) unterschieden.

Auf der pathohistologischen Untersuchung der Schleimhautbiopsie basiert die Klassifikation nach Marsh.^[3] Sie bewertet die Anzahl intraepithelialer Lymphozyten (IEL), sowie die Form der Krypten und Zotten.

Ein IEL-Wert von 25 bis 29 wird als borderline angesehen, ab 30 als sicher pathologisch.

• Zystische Fibrose
• Nahrungsmittelallergien (Kuhmilchallergie, Sojaallergie, Weizenallergie)
• Angeborene Enzymdefekte (z.B. Laktase- oder Saccharasemangel)
• Morbus Crohn
• Morbus Whipple
• Amyloidose
• Tropische Sprue
• Nicht-Zöliakie-Nicht-Weizenallergie-Weizensensitivität
• AIDS
• Intestinales Lymphom
• Infektionen mit Parasiten (Lamblien, Cryptosporidien)
• Graft-versus-Host-Reaktion
• Immunglobulin-Mangel
• Medikamente (z.B. Zytostatika)

Die Therapie besteht in der lebenslangen glutenfreien Ernährung. Auch geringste Glutenmengen (Grenzwert 20 ppm) können Schäden an der Dünndarmschleimhaut verursachen. Spuren von Gluten können in den verschiedensten Lebensmitteln enthalten sein, beim Einkauf ist deshalb besondere Vorsicht geboten. Zu den bei Zöliakie erlaubten Nahrungsmitteln gehören unter anderem Reis, Mais, Fisch, Fleisch, Soja, Kartoffeln und Gemüse.

Glutenfreie Produkte sind mit dem Symbol der "durchgestrichenen Ähre" bzw. durch den Aufdruck der Bezeichnung "glutenfrei” gekennzeichnet.