Essentielle Thrombozythämie

Die ET besitzt eine jährliche Inzidenz von ungefähr 1 bis 2 pro 100.000. Dabei beträgt das mediane Alter bei Diagnosestellung 55 bis 60 Jahre. Frauen sind etwas häufiger betroffen.

Die ET entsteht durch erworbene Genmutationen in einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle. Diese führen zu einer autonomen klonalen Proliferation der betroffenen Zelle mit konsekutiver Steigerung der Megakaryopoese. Allen molekularen Formen der ET ist gemeinsam, dass sie zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs führen.^[1]

Eine erworbene Treibermutation kann die Erkrankung bereits allein initiieren, ohne dass kooperierende Mutationen erforderlich sind. Der begrenzende Faktor für die Krankheitsentstehung ist dabei nicht der Erwerb der Mutation selbst, sondern die Expansion des betroffenen Klons. Der Übergang von einer klonalen Hämatopoese zur manifesten Erkrankung wird durch eine genetische Prädisposition, das Vorhandensein zusätzlicher somatischer Mutationen sowie inflammatorische Faktoren beeinflusst.^[1]

Treibermutationen

Bei etwa 80 bis 90 % der Patienten lässt sich eine von drei sich gegenseitig ausschließenden Treibermutationen nachweisen:^[2]

• JAK2-Mutation (ca. 50 - 60 %)
• CALR-Mutation (ca. 20 - 30 %): kodiert für Calreticulin
• MPL-Mutation (ca. 3 - 5 %): kodiert für den Thrombopoietin-Rezeptor

Die häufigste Treibermutation ist eine Punktmutation der JAK2-Tyrosinkinase, die bereits im Jahr 2005 identifiziert wurde. Dabei kommt es an Position 617 des Proteins zu einem Austausch der Aminosäure Valin durch Phenylalanin (JAK2-V617F-Mutation). Diese Mutation beeinflusst die Signalübermittlung für verschiedene hämatopoetische Zytokine, wie Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF und führt zu einem Wachstumsvorteil der betroffenen Stammzelle.

Begleitmutationen

Etwa die Hälfte der ET-Patienten weist zusätzlich zur Treibermutation weitere somatische Mutationen auf. Am häufigsten betroffen sind die Gene TET2 (ca. 9 - 11 %), ASXL1 (ca. 7 - 20 %), DNMT3A (ca. 7 %) und SF3B1 (ca. 5 %).^[2] Einige dieser Begleitmutationen besitzen prognostische Relevanz: Spliceosom-Mutationen (z.B. SF3B1) sind mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert, TP53-Mutationen mit einem erhöhten Risiko der leukämischen Transformation. Ein abnormaler Karyotyp (z.B. +9, 20q-, 13q-) findet sich bei unter 10 % der Patienten.^[2]

Triple-negative ET

Bei 10 bis 20 % der Patienten kann keine der drei kanonischen Treibermutationen nachgewiesen werden ("triple-negativ"). Bei einem Teil dieser Patienten lassen sich nichtkanonische Mutationen in JAK2 oder MPL bzw. Keimbahnmutationen im Sinne einer hereditären Thrombozytose nachweisen.^[1] Daneben kommen Mutationen in weiteren Genen wie TP53, ASXL1 oder RAS in Frage.

Ungefähr ein Drittel der Patienten mit ET sind asymptomatisch. Oft treten erst nach Jahren Beschwerden auf. Neben einer B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber) und unspezifischen Symptomen wie Wadenkrämpfen, zählen Blutungen, Störungen der Mikrozirkulation und Thromboembolien zu den wichtigsten Manifestationen.

Mikrozirkulationsstörungen

Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen zeigen sich als schmerzhafte Rötung mit Brennen und Schwellung (Erythromelalgie). Bei zerebraler Zirkulationsstörung sind Sehstörungen, Tinnitus, Sprachstörungen, Schwindel und Kopfschmerzen möglich.

Blutungen

Ursache der hämorrhagischen Diathese ist die verstärkte Bindung des von-Willebrand-Faktors an die Thrombozyten (erworbenes von-Willebrand-Jürgens-Syndrom). Blutungen treten bei einer ET typischerweise bei sehr hohen Thrombozytenwerten auf (> ab 1 bis 2 Millionen/µl). Das klinische Spektrum reicht von Petechien, Nasenbluten, Zahnfleischbluten bis hin zu Hämatomen und schweren Blutungen.

Thromboembolien

Thromboembolische Komplikationen im venösen und arteriellen System sind die häufigste Todesursache. Möglich sind unter anderem:

• Myokardinfarkt
• tiefe Beinvenenthrombose
• Lungenembolie
• Transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall
• Milzinfarkt bei Milzvenenthrombose
• Pfortaderthrombose
• Budd-Chiari-Syndrom bei Lebervenenthrombose

Weitere Symptome

Eine Splenomegalie aufgrund des gesteigerten Thrombozyten-Turnovers findet sich nur selten und eher im fortgeschrittenen Stadium. Weiterhin findet man ein gehäuftes Auftreten von Spontanaborten bei schwangeren ET-Patientinnen.

In 1 bis 5 % nach 10 Jahren und 4 bis 11 % nach 15 Jahren geht eine ET in eine sekundäre Myelofibrose (Post-essenzielle-Thrombozythämie-Myelofibrose) über. Hierbei kann die Knochenmarkinsuffizienz zur Panzytopenie führen. Mit einem erhöhten Risiko für eine fibrotische Transformation sind insbesondere MPL- sowie CALR-Typ-1-Mutationen assoziiert.^[2]

Ein Übergang in eine Polycythaemia vera (PV) ist ebenfalls möglich. Erste Zeichen sind hierbei der langsame Anstieg des Hämatokrits und Auftreten des typischen Pruritus bei Wasserkontakt.

In 1 bis 3 % nach 10 Jahren und 2 bis 5 % nach 15 Jahren entsteht aus einer ET ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie.

Die essentielle Thrombozythämie ist häufig ein Zufallsbefund, der durch eine Routine-Blutuntersuchung aufgedeckt wird. Als erstes sollten die häufiger vorkommenden Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden.

Differentialdiagnostik

Eine sekundäre Thrombozytose entsteht reaktiv z.B.

• nach Traumen, Operationen, Splenektomie, Blutverlusten, Chemotherapie
• bei chronischen Entzündungen, Infektionen, Malignomen, Eisenmangel, Schwangerschaft

Dabei bleiben die Thrombozytenzahl meist unter 1.000.000/µl. Entsprechend sollte insbesondere eine Bestimmung von CRP und Serumferritin erfolgen.

Des Weiteren muss an andere myeloproliferative Erkrankungen gedacht werden, die sich ebenfalls mit einer Thrombozytose zeigen können. Insbesondere die Abgrenzung zur präfibrotischen primären Myelofibrose (PMF) und zur Polycythaemia vera ist wichtig. Eine seltene Differentialdiagnose ist z.B. MDS/MPN mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose), eine myelodysplastisch-myeloproliferative Erkrankung.

Labor

Leitbefund der ET ist die anhaltende, oft langsam progrediente Thrombozytose (über 450.000/µl). Andere Zellreihen können ebenfalls betroffen sein: Häufig ist eine leichte Leukozytose, eine Anämie ist eher selten. Weiterhin zeigt sich aufgrund des erhöhten Zellumsatzes eine Hyperurikämie und eine LDH-Erhöhung.

Aufgrund der erhöhten Thrombozytenzahl kommt es zur gesteigerten Freisetzung von Kalium und saurer Phosphatase. Die Hyperkaliämie ist ein jedoch ein Laborartefakt im Serum (nicht im Plasma) und nicht mit elektrokardiografischen Veränderungen assoziiert (Pseudohyperkaliämie). Auch die arterielle Sauerstoffmessung kann ungenau sein, wenn das Blut nicht auf Eis gesammelt wird.

Die Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit sind normal. Die Blutungszeit kann verlängert, die Thrombozytenaggregation gestört sein.

Molekulargenetische Untersuchung

Nach Ausschluss einer sekundären Thrombozytose erfolgt eine molekulargenetische Mutationsanalyse, in der Regel aus EDTA-Blut. Bei Vorliegen einer JAK2-V617F-Mutation ist eine myeloproliferative Erkrankung als Ursache bewiesen. Bei fehlendem Nachweis erfolgt eine Testung auf CALR-, anschließend auf MPL-Mutationen. Bei triple-negativen Patienten sollte zuerst eine chronisch myeloische Leukämie durch Untersuchung des BCR-ABL-Fusionsgens ausgeschlossen werden.

Knochenmarkuntersuchung

Die Knochenmarkspunktion mit anschließender Knochenmarkshistologie dient insbesondere der endgültigen Differenzierung zwischen ET, PV und PMF bei JAK2-, CALR- oder MPL-positiver Thrombozythämie

Bei der ET sind die Megakaryozyten im Knochenmark stark vermehrt, oft deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert. Die Zellkerne sind dabei hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert.

Diagnosekriterien

Die Diagnose der ET basiert auf den Kriterien der WHO-Klassifikation (5. Auflage, 2022) bzw. der International Consensus Classification (ICC, 2022).^[2] Gefordert sind dabei alle vier Hauptkriterien oder die ersten drei Hauptkriterien und ein Nebenkriterium.

Risikostratifikation

Zur Festlegung der individuellen Behandlungsstrategie wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen. Bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Punkte, zählt der Patient direkt zur Hochrisikogruppe:

• Thromboembolische Komplikationen oder schwere Blutungen in der Anamnese
• Alter über 60
• Thrombozytose > 1.500.000/µl

Bei Fehlen dieser Risikofaktoren, aber Vorliegen von anderen vaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) wird der Patient der Intermediärrisikogruppe zugeordnet. Fehlen alle genannten Risikofaktoren zählt der Patient zur Niedrigrisikogruppe.

Desweiteren existiert der sogenannte IPSET-Score.^[3] In der überarbeiteten Form (revised IPSET-thrombosis) wird zusätzlich der Mutationsstatus berücksichtigt: Eine JAK2-V617F-Mutation ist mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert, während Patienten mit CALR-Mutation ein geringeres Thromboserisiko aufweisen.^[2]

Eine Heilung der essentiellen Thrombozythämie ist zur Zeit (2026) nicht möglich. Vorrangiges Therapieziel ist die Prävention von Thromboembolien und Blutungen sowie die Linderung krankheitsbedingter Beschwerden. Neben allgemeinen Maßnahmen richtet sich die weitergehende Therapie nach der Risikogruppe.

Allgemeinmaßnahmen

Hauptziel der Therapie ist die Prävention von Thromboembolien. Diesbezüglich sollten folgende Maßnahmen empfohlen werden:

• Gewichtsnormalisierung
• regelmäßige Bewegung
• Vermeidung von Exsikkose und langem Sitzen
• Tragen von Kompressionsstrümpfen je nach Situation
• Patientenaufklärung über Symptome einer Thrombose
• Therapie von kardiovaskulären Risikofaktoren

Niedrigrisiko

Bei Patienten der Niedrigrisikogruppe kann auf eine Therapie verzichtet werden. Durch regelmäßige Verlaufskontrollen kann ein Übergang in eine höhere Risikogruppe frühzeitig erkannt werden ("Watchful Waiting").

Intermediärrisiko

Patienten mit intermediärem Risiko werden mit 50 bis 100 mg/d Aspirin (ASS) behandelt.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Hochrisiko

Bei Hochrisikopatienten ist eine zytoreduktive Therapie indiziert (bei Intermediärrisiko optional). Als gleichwertige Erstlinienoptionen gelten heute Hydroxyurea und pegyliertes Interferon-alpha, jeweils kombiniert mit niedrig dosiertem ASS.^[2] Bei Unverträglichkeit oder Resistenz stehen Anagrelid und Busulfan als Zweitlinientherapeutika zur Verfügung.

Aspirin

Niedrig dosiertes Aspirin ist insbesondere bei Erythromelalgie, Sehstörungen oder anderen Mikrozirkulationsstörungen hilfreich und wird für die meisten Patienten in einer einmal täglichen Gabe empfohlen.^[2] Bei ausgewählten Patienten – etwa bei persistierenden vaskulären Symptomen oder hohem thrombotischen Risiko – wird eine zweimal tägliche Gabe diskutiert. Bei Niedrigrisikopatienten mit CALR-Mutation ist der Nutzen unsicher und das Blutungsrisiko zu beachten. Bei sehr hohen Thrombozytenzahlen über 1.000.000/µl sollte Aspirin aufgrund des erworbenen von-Willebrand-Syndroms nicht gegeben werden.

Hydroxyurea

Hydroxyurea dient der zytoreduktiven Behandlung, um die Thrombozytenzahl auf unter 400.000/µl zu senken. Die Dosierung erfolgt nach Effektivität und Verträglichkeit, meist mit einer Anfangsdosis von 20 mg/kgKG und einer Maximaldosis von 40 mg/kgKG. Aufgrund des Risikos einer Induktion von Leukämien oder anderen Tumoren sollte Hydroxyurea nicht bei Patienten unter dem 60. Lebensjahr angewendet werden.

Anagrelid

Anagrelid dient ebenfalls der zytoreduktiven Behandlung und ist in Deutschland als Zweitlinientherapeutikum zugelassen. Typische Tagesdosierungen sind 0,5 bis 2,0 mg.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Interferon-alpha

Pegyliertes Interferon-alpha wird in der Behandlung der ET eingesetzt und gilt mittlerweile als Erstlinienoption der Zytoreduktion. Bevorzugt wird es bei jüngeren Patienten sowie in der Schwangerschaft, da es nicht leukämogen wirkt. Verwendet werden Peginterferon alfa-2a und Ropeginterferon alfa-2b.

Ropeginterferon alfa-2b ist in der EU bislang nur für die Polycythaemia vera zugelassen. Bei der ET erfolgt der Einsatz off-label. In der randomisierten Phase-III-Studie SURPASS-ET zeigte Ropeginterferon alfa-2b bei Hydroxyurea-intoleranten oder -resistenten ET-Patienten mit Leukozytose ein deutlich höheres anhaltendes Ansprechen als Anagrelid (43 % vs. 6 %) bei günstigerem Sicherheitsprofil und unterstützt damit seinen Stellenwert als Zweitlinienoption.^[4]

Sekundäre Myelofibrose

Bei Übergang der ET in eine Myelofibrose kann der JAK2-Tyrosinkinaseinhibitor Ruxolitinib eingesetzt werden.

Schwangerschaft

Über 50 % der Schwangerschaften verlaufen erfolgreich. Spontanaborte kommen insbesondere im ersten Trimester vor. Ein Abbruch der Schwangerschaft ist grundsätzlich nicht indiziert.

Je nach Therapieform und individuellem Verlauf der Erkrankung sollten regelmäßig klinische Untersuchungen und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Nach Einleitung der Therapie werden meist alle 1 bis 2 Wochen, bei Erreichen einer stabilen Phase in der Regel alle 4 bis 12 Wochen Kontrollen vereinbart. Später kann das Intervall auf 6 Monate erweitert werden. Indikationen zur Knochenmarkuntersuchung werden individuell gestellt.

Unter adäquater Therapie haben die Betroffenen oft eine fast normale Lebenserwartung. Die mediane Überlebenszeit beträgt etwa 18 Jahre und liegt bei jüngeren Patienten deutlich höher.^[2]

• Onkopedia Leitlinie Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET), abgerufen am 11.06.2026
• MPD Selbsthilfenetzwerk
• Suttorp N. et al., Harrisons Innere Medizin, Hrsg. 19. Auflage. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2016
• Herold, G.: Innere Medizin 2023. Köln: Gerd Herold, 2022