Akute lymphatische Leukämie

Die ALL ist insgesamt eine eher seltene Erkrankung mit einer durchschnittlichen Häufigkeit von 1:100.000, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen.

Im Kindesalter stellt die ALL jedoch mit ca. 30 % die häufigste maligne Erkrankung dar.^[1] Sie macht 80 % der pädiatrischen Leukämien und 20 % der adulten Leukämien aus. Der Häufigkeitsgipfel im Kindesalter liegt zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr.^[1] Bei Kindern unter 5 Jahren liegt die Inzidenz bei 5,3 pro 100.000 Kinder pro Jahr.

Ein zweiter Häufigkeitsgipfel liegt im Alter über 80 Jahren.^[2]

Die ALL wird anhand von Morphologie, Immunphänotypisierung sowie zyto- und molekulargenetischen Befunden klassifiziert.

Die WHO-Klassifikation der hämatolymphatischen Tumoren unterscheidet akute B- und T-lymphoblastische Leukämien/Lymphome (B-ALL und T-ALL) und berücksichtigt genetisch definierte Entitäten (z.B. B-ALL mit BCR::ABL1- oder ETV6::RUNX1-Fusion). Die B-ALL zählen dabei zu den Vorläufer-B-Zell-Neoplasien. Die leukämische Manifestation des Burkitt-Lymphoms gehört nicht zur B-Vorläufer-ALL, sondern zu den reifen B-Zell-Neoplasien.^[3]

Die FAB-Klassifikation unterscheidt nach zytomorphologischen Kriterien drei Subtypen:

• FAB-L1: kleinzellige Lymphoblastenleukämie
• FAB-L2: polymorphzellige Lymphoblastenleukämie
• FAB-L3: Burkitt-Typ: leukämische Form des Burkitt-Lymphoms

Sie ist heute weitgehend durch die WHO-Klassifikation abgelöst.

Die Ursachen der ALL sind in den meisten Fällen unbekannt. Die Erkrankung entsteht durch erworbene genetische Veränderungen in unreifen Vorläuferzellen der B- oder T-Lymphozyten. Diese Veränderungen stören die Zelldifferenzierung und fördern die unkontrollierte Proliferation und das Überleben der leukämischen Blasten.^[2]

Die Leukämieentstehung ist meist ein mehrstufiger Prozess. Bei einem Teil der kindlichen ALL entstehen erste genetische Veränderungen bereits pränatal. Sie können einen präleukämischen Zellklon begründen, aus dem sich durch zusätzliche Veränderungen eine manifeste ALL entwickelt. Solche pränatal erworbenen somatischen Veränderungen sind von einer erblichen Prädisposition zu unterscheiden.^[4]

Zu den bekannten Risikofaktoren gehören:

• Genetische Prädisposition: z.B. bei Trisomie 21, Li-Fraumeni-Syndrom oder Ataxia teleangiectatica sowie bei seltenen pathogenen Keimbahnvarianten, etwa in den Genen ETV6 und PAX5
• Ionisierende Strahlung: insbesondere eine Exposition gegenüber hohen Strahlendosen; auch eine pränatale Röntgenexposition wird als Risikofaktor beschrieben.
• Vorausgegangene Chemotherapie: Selten tritt eine ALL als therapieassoziierte Zweitneoplasie auf.^[4]

Für chemische Substanzen ist die ALL-spezifische Evidenz weniger eindeutig als für die akute myeloische Leukämie (AML). Eine direkte virale Ursache der ALL ist bislang nicht nachgewiesen. Ein möglicher Beitrag fehlregulierter Immunantworten auf häufige Infektionen zur Entstehung bestimmter kindlicher B-Vorläufer-ALL wird diskutiert.

Die Symptome der ALL entwickeln sich meist rasch und entstehen vor allem durch die Verdrängung der normalen Hämatopoese im Knochenmark sowie durch die Infiltration anderer Organe mit Leukämiezellen.

Die Knochenmarkinsuffizienz kann sich äußern durch:

• Anämie mit Blässe, Müdigkeit, Schwäche und Belastungsdyspnoe
• Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungsneigung, insbesondere Petechien, Hämatomen und Schleimhautblutungen
• Neutropenie mit erhöhter Infektanfälligkeit und Fieber. Diese kann auch bei normaler oder erhöhter Gesamtleukozytenzahl bestehen.

Mögliche Zeichen eines Organbefalls sind:

• meist schmerzlose Lymphknotenschwellungen und Hepatosplenomegalie
• Knochen- und Gelenkschmerzen, insbesondere bei Kindern
• mediastinale Raumforderung durch Thymusinfiltration, vor allem bei T-ALL, ggf. mit Dyspnoe oder oberer Einflussstauung
• Kopfschmerzen, Erbrechen oder Hirnnervenparesen bei Meningeosis leucaemica; ein ZNS-Befall kann jedoch auch asymptomatisch sein

Zur Diagnostik gehören:

• Blutbild: Die Leukozytenzahl ist kein zuverlässiger Marker einer akuten Leukämie. Je nachdem, ob ein leukämischer oder aleukämischer Verlauf vorliegt, können erhöhte, normale und auch erniedrigte Leukozytenzahlen im peripheren Blut vorkommen.
  • Häufig: Leukozytose (> 10.000/µl) mit Blasten, häufigste Präsentation: moderate Leukozytose (10.000–50.000/µl) mit Blasten
  • Gelegentlich: normale oder leukopenische Werte, insbesondere bei B-ALL älterer Patienten, ca. 20–30 % aller Fälle
  • Selten: aleukämischer Verlauf (keine Blasten im Blut nachweisbar), insbesondere B-ALL im Erwachsenenalter, ca. 5–15 % aller Fälle
• Differentialblutbild
• Knochenmarkspunktion
• Nachweis charakteristischer genetischer Veränderungen
• Immunphänotypisierung (oft mittels FACS) und FAB-Klassifikation zur genauen Differenzierung und Einteilung
• Radiologie: z.B. bandförmige metaphysäre Aufhellung oder subperiostale Knochenneubildung und Osteolysen in Markhöhle und Kortikalis.

Die Diagnose erfolgt hauptsächlich durch mikroskopische Untersuchung des Knochenmarks (Knochenmarkausstrich):

• erhöhter Anteil lymphatischer Blasten (mindestens 20–25 %)
• Immunphänotypisierung, hierdurch können die Blasten einer lymphatischen Reihe zugeordnet werden
• die Blasten haben oft mehrere Nucleoli

Wichtige Differentialdiagnosen der akuten ALL sind:

• Lymphoblastisches Lymphom (LBL): Abgrenzung zur ALL erfolgt anhand des Blastenanteils im Knochenmark; beim LBL liegt dieser typischerweise unter 25 %, während bei der ALL ≥ 25 % lymphatische Blasten nachweisbar sind.
• Akute myeloische Leukämie (AML): Differenzierung mittels Morphologie, Zytochemie und Immunphänotypisierung
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und andere lymphoproliferative Erkrankungen
• Reaktive Lymphozytosen, z.B. bei Virusinfektionen (insbesondere EBV und CMV)
• Aplastische Anämie und andere Ursachen einer Knochenmarkinsuffizienz
• Myelodysplastische Neoplasien (MDS)^[5]

Die definitive Abgrenzung erfolgt durch Knochenmarkspunktion, Immunphänotypisierung sowie zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen.

Die Therapie der ALL erfolgt alters-, risiko- und MRD-adaptiert nach standardisierten Studienprotokollen. Wegen der Komplexität der Behandlung und des kurativen Anspruchs sollte sie an einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Erwachsene werden nach den Empfehlungen der GMALL-Studiengruppe behandelt, Kinder und Jugendliche nach Protokollen der GPOH bzw. der BFM-Studiengruppe.^[2][1]

Die Behandlung gliedert sich in mehrere aufeinanderfolgende Phasen:

• Vorphase: schonende Zellreduktion und Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms, meist mit Dexamethason ± Cyclophosphamid.
• Induktionstherapie: Ziel ist das Erreichen einer kompletten Remission (CR), u.a. mit Vincristin, einem Glukokortikoid, einem Anthrazyklin (z.B. Daunorubicin) und Asparaginase.
• Konsolidierung: Festigung der Remission durch zyklische Chemotherapie, u.a. mit hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin.
• Erhaltungstherapie: orale Dauertherapie mit Methotrexat und Mercaptopurin bis zu einer Gesamttherapiedauer von etwa 2 bis 2,5 Jahren.

Konsolidierung und Erhaltung werden als Postremissionstherapie zusammengefasst.

Da die ALL häufig das ZNS befällt, ist eine ZNS-gerichtete Prophylaxe obligat. Sie umfasst die intrathekale Gabe von Methotrexat (ggf. mit Cytarabin und einem Steroid), eine systemische Hochdosistherapie sowie – bei erhöhtem Risiko – eine Schädelbestrahlung.

Bei Nachweis einer BCR::ABL1-Fusion (Philadelphia-Chromosom) werden durchgehend Tyrosinkinaseinhibitoren eingesetzt, in der Regel beginnend mit Imatinib. Bei CD20-Expression wird Rituximab ergänzt. Der bispezifische Antikörper Blinatumomab ist bei der B-Vorläufer-ALL inzwischen Bestandteil der Erstlinientherapie; Einzelheiten siehe B-ALL.^[2]

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist ein wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie bei Hochrisikokonstellationen. Die Indikation wird risiko- und MRD-adaptiert gestellt; Standardrisiko-Patienten werden in erster Remission in der Regel nicht transplantiert.

Jedes Rezidiv einer ALL ist als medizinischer Notfall zu werten und erfordert die Überweisung an ein erfahrenes Zentrum. Ziel ist das Erreichen einer erneuten Remission mit anschließender allogener SZT. Bei refraktären Verläufen und Rezidiven der B-Vorläufer-ALL kommen vorrangig Immuntherapien zum Einsatz – Blinatumomab und das CD22-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Inotuzumab-Ozogamicin – sowie zunehmend CAR-T-Zell-Therapien. Bei der T-ALL steht mit Nelarabin eine linienspezifische Option zur Verfügung.

Auch nach Erreichen einer zytologischen Remission können Leukämiezellen im Körper verbleiben (minimale Resterkrankung, MRD). Die quantitative MRD-Bestimmung ist der wichtigste Indikator für das Therapieansprechen und das Rezidivrisiko und steuert zentrale Therapieentscheidungen, insbesondere die Indikation zur Stammzelltransplantation.^[2]

Bei Erwachsenen bis zum Alter von 55 Jahren liegen die Langzeitüberlebensraten unter aktuellen Behandlungskonzepten bei etwa 60–70 %, mit erheblichen Unterschieden nach Alters- und Risikogruppe.^[2] Bei Kindern und Jugendlichen mit ALL-Ersterkrankung beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate etwa 90 %.^[6] Unbehandelt jedoch verläuft die Erkrankung auch heute noch schnell tödlich. Die individuelle Prognose hängt wesentlich von der zugrunde liegenden genetischen Translokation sowie weiteren molekularen und klinischen Risikofaktoren ab.