CD22
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LoslegenSynonyme: Siglec-2, Sialoglykoprotein CD22
Englisch: CD22, cluster of differentiation 22
Definition
CD22 ist ein B-Zell-spezifisches Transmembranprotein aus der Familie der Siglecs (sialinsäurebindende immunglobulinähnliche Lektine) und fungiert als inhibitorischer Korezeptor des B-Zell-Rezeptors (BCR). Es wird den Differenzierungsantigenen (CD-Molekülen) zugeordnet. CD22 setzt die Aktivierungsschwelle von B-Zellen herauf und ist ein etabliertes Zielmolekül der Immuntherapie von B-Zell-Neoplasien.[1]
Nomenklatur
Der Begriff CD22 wurde 1984 auf dem 2. internationalen Workshop zu Leukozyten-Differenzierungsantigenen in Boston festgelegt. In der Siglec-Nomenklatur trägt das Molekül die Bezeichnung Siglec-2.[1]
Genetik
CD22 wird durch das gleichnamige Gen auf Chromosom 19 am Genlokus 19q13.12 kodiert.
Biochemie
CD22 ist ein Typ-I-Membranprotein mit einer molekularen Masse von etwa 135 kDa. Der extrazelluläre Anteil besteht aus sieben immunglobulinähnlichen Domänen, von denen die N-terminale V-Set-Domäne die Bindungsstelle für Sialinsäure trägt. Der zytoplasmatische Anteil enthält mehrere Tyrosinreste, die drei ITIM-Motive (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs) sowie ein ITIM-ähnliches und ein Grb2-Bindungsmotiv ausbilden.[1]
Vorkommen
Die Expression von CD22 ist auf B-Zellen beschränkt und beginnt im Prä-B-Zell-Stadium. Sie bleibt während der gesamten Reifung erhalten, geht jedoch mit der terminalen Differenzierung zur Plasmazelle verloren. Auf malignen B-Zellen ist CD22 stark exprimiert und findet sich auf den Blasten von über 90 % der Fälle einer B-Vorläufer-ALL.[1]
Funktion
Als Ligand erkennt CD22 endständige, α2,6-verknüpfte Sialinsäuren. Diese Bindung kann in cis (an Sialinsäuren derselben Zelle) oder in trans (an Sialinsäuren benachbarter Zellen) erfolgen. Die ausgeprägte cis-Bindung führt zur Bildung von Homo-Oligomeren und zu einer "Maskierung" des Rezeptors.
Nach Antigenbindung an den BCR wird CD22 durch die Src-Kinase Lyn an seinen ITIM-Motiven phosphoryliert. Dies schafft Andockstellen für die Proteintyrosinphosphatase SHP-1, die nachgeschaltete Signalmoleküle des BCR dephosphoryliert und so den intrazellulären Calciumeinstrom sowie die B-Zell-Aktivierung dämpft.[2] Auf diese Weise trägt CD22 wesentlich zur Aufrechterhaltung der peripheren B-Zell-Toleranz bei. Ein Funktionsverlust begünstigt Autoimmunerkrankungen. Nach Antikörperbindung wird CD22 zudem rasch internalisiert.
Klinische Bedeutung
Aufgrund seiner B-Zell-spezifischen Expression dient CD22 in der Durchflusszytometrie und Immunhistochemie als Marker der B-Zell-Reihe. Seine effiziente Internalisierung bei fehlendem Shedding macht es zu einem idealen Ziel für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.
| Wirkstoff | Wirkprinzip | Anwendung |
|---|---|---|
| Inotuzumab-Ozogamicin | Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit Calicheamicin | zugelassen bei rezidivierter/refraktärer B-Vorläufer-ALL |
| Moxetumomab-Pasudotox | Immuntoxin mit Pseudomonas-Exotoxin A | Haarzellleukämie (zugelassen, inzwischen vom Markt genommen) |
| Epratuzumab | nackter monoklonaler Antikörper | Studien bei systemischem Lupus erythematodes und Non-Hodgkin-Lymphomen |
| CD22-CAR-T-Zellen | genetisch modifizierte T-Lymphozyten | experimentell bei rezidivierter/refraktärer B-ALL |
Für Inotuzumab-Ozogamicin zeigte die Phase-III-Studie INO-VATE ALL bei rezidivierter/refraktärer ALL höhere Remissions- und Überlebensraten als eine Standardchemotherapie.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Clark EA, Giltiay NV. CD22: A Regulator of Innate and Adaptive B Cell Responses and Autoimmunity. Front Immunol. 2018;9:2235.
- ↑ Jellusova J, Nitschke L. Regulation of B cell functions by the sialic acid-binding receptors Siglec-G and CD22. Front Immunol. 2011;2:96.
- ↑ Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740–753.