B-Zell-Rezeptor
Trainier deine Lernmuskeln!
Mit Flash Cards, Quiz und mehr
LoslegenEnglisch: B-cell receptor (BCR)
Definition
Der B-Zell-Rezeptor, kurz BZR, ist ein membrangebundener Multiproteinkomplex, der sich auf der Oberfläche von B-Lymphozyten befindet. Er bindet an Antigene.
Biochemie
Der B-Zell-Rezeptor besteht aus zwei Untereinheiten:
- einer Untereinheit zur Antigenbindung in Form eines membrangebundenen Immunglobulin-Moleküls. Naive reife B-Zellen exprimieren als BZR überwiegend IgM und IgD; die Isotypen IgG, IgA und IgE werden erst nach Antigenkontakt und Klassenwechsel als membrangebundene B-Zell-Rezeptoren exprimiert.
- einer Untereinheit zur Signaltransduktion in Form von CD79. Es handelt sich um ein Heterodimer aus den Transmembranproteinen Ig-α (CD79A) und Ig-β (CD79B). Beide besitzen in ihrer zytoplasmatischen Domäne eine konservierte Aminosäuresequenz, die als Immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) bezeichnet wird.
Kryoelektronenmikroskopische Strukturen zeigen, dass der BZR asymmetrisch aufgebaut ist: Ein membranständiges Immunglobulin ist mit nur einem einzigen Igα/Igβ-Heterodimer verbunden (1:1-Stöchiometrie).[1][2]
Durch die V(D)J-Rekombination während ihrer Entwicklung und Reifung erhält jede B-Zelle einen individuellen B-Zell-Rezeptor, der genau ein bestimmtes Antigen erkennt. Bindet ein Antigen an den BZR, kann sich dieser mit weiteren Rezeptoren auf der Zelloberfläche zusammenlagern (Clusterbildung). Wie stark diese Reorganisation ausfällt, hängt von mehreren Eigenschaften des Antigens ab: seiner Valenz (Anzahl der Bindungsstellen), seiner Größe und räumlichen Form sowie der Affinität und Avidität (Gesamtbindungsstärke durch mehrere gleichzeitige Kontakte).
Diese Clusterbildung ermöglicht es Kinasen der Src-Familie, die ITAMs von Igα und Igβ zu phosphorylieren. Dadurch wird die Kinase SYK zum Rezeptor rekrutiert und aktiviert. Die aktivierte SYK setzt daraufhin drei Signalwege in Gang:
Zusätzlich wird die Signalstärke durch kostimulatorische Signale beeinflusst, die über den Korezeptorkomplex aus CD19, CD21 und CD81 vermittelt werden.[3]
Funktion
Der B-Zell-Rezeptor dient der Aktivierung der B-Zelle, die anschließend u.a. proliferiert, zur Plasmazelle differenziert und Antikörper produziert. B-Zell-Rezeptoren vermitteln außerdem die Aufnahme der gebundenen Antigene in die Zelle zur anschließenden Präsentation mittels MHC-Klasse-II-Komplex.
Klinische Relevanz
Die Signalgebung durch B-Zell-Rezeptoren spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese verschiedener B-Zell-Neoplasien. Bei vielen B-Zell-Lymphomen und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist die BCR-Signalkaskade konstitutiv aktiviert. Dies führt zu unkontrolliertem Wachstum und Überleben der malignen B-Zellen.
Therapeutisch werden daher gezielt Komponenten der BCR-Signalwege gehemmt. BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib blockieren die Bruton-Tyrosinkinase und haben sich als wirksame Therapieoptionen bei verschiedenen B-Zell-Malignomen etabliert. SYK-Inhibitoren wie Fostamatinib werden ebenfalls erforscht und zeigen therapeutisches Potenzial. Die Hemmung der BCR-Signaltransduktion führt zu verminderter Proliferation, erhöhter Apoptose und reduzierter Migration der malignen B-Zellen.[3]
Quellen
- ↑ Su Q et al. Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor. Science. 2022;377(6608):875-880.
- ↑ Ma X et al. Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes. Science. 2022;377(6608):880-885.
- ↑ 3,0 3,1 Tkachenko A et al. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int J Mol Sci. 2023;25(1):10.