B-Zell-Rezeptor
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LoslegenEnglisch: B-cell receptor (BCR)
Definition
Der B-Zell-Rezeptor, kurz BZR, ist ein membrangebundener Multiproteinkomplex, der sich auf der Oberfläche von B-Lymphozyten befindet und an Antigene bindet.
Biochemie
Der B-Zell-Rezeptor besteht aus zwei Untereinheiten:
- einer Antigen-bindenden Untereinheit in Form eines membrangebundenen Immunglobulin-Moleküls. Naive reife B-Zellen exprimieren als BZR überwiegend IgM und IgD; die Isotypen IgG, IgA und IgE werden erst nach Antigenkontakt und Klassenwechsel als membrangebundene B-Zell-Rezeptoren exprimiert.
- einer Signaltransduktions-Untereinheit in Form von CD79, einem Heterodimer bestehend aus den Transmembranproteinen Ig-α und Ig-β. Diese besitzen eine konservierte Aminosäuresequenz, die als Immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) bezeichnet wird.
Kryoelektronenmikroskopische Strukturen zeigen, dass der BZR asymmetrisch aufgebaut ist: Ein membranständiges Immunglobulin ist mit nur einem einzigen Igα/Igβ-Heterodimer verbunden (1:1-Stöchiometrie).[1][2]
Durch die V(D)J-Rekombination während ihrer Entwicklung und Reifung erhält jede B-Zelle einen individuellen BZR, der genau ein bestimmtes Antigen erkennt.
Bindet ein Antigen an den BZR, kann sich dieser mit weiteren BZR-Molekülen auf der Zelloberfläche zusammenlagern (Clusterbildung). Wie stark diese Reorganisation ausfällt, hängt von mehreren Eigenschaften des Antigens ab: seiner Valenz (Anzahl der Bindungsstellen), seiner Größe und räumlichen Form sowie der Affinität und Avidität (Gesamtbindungsstärke durch mehrere gleichzeitige Kontakte).
Diese Clusterbildung ermöglicht es Kinasen der Src-Familie, die ITAMs von Igα und Igβ zu phosphorylieren. Dadurch wird die Kinase SYK zum Rezeptor rekrutiert und aktiviert. Die aktivierte SYK setzt daraufhin drei Signalwege in Gang:
Zusätzlich wird die Signalstärke durch kostimulatorische Signale beeinflusst, die über den Korezeptorkomplex aus CD19, CD21 und CD81 vermittelt werden.[3]
Funktion
Der B-Zell-Rezeptor dient der Aktivierung der B-Zelle, die anschließend u.a. proliferiert, zur Plasmazelle differenziert und Antikörper produziert. B-Zell-Rezeptoren vermitteln außerdem die Aufnahme der gebundenen Antigene in die Zelle zur anschließenden Präsentation mittels MHC-Klasse-II-Komplex.
Klinische Relevanz
Die BCR-Signalgebung spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese verschiedener B-Zell-Neoplasien. Bei vielen B-Zell-Lymphomen und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist die BCR-Signalkaskade konstitutiv oder verstärkt aktiviert. Dies führt zu unkontrolliertem Wachstum und Überleben der malignen B-Zellen.
Therapeutisch werden daher gezielt Komponenten der BCR-Signalwege gehemmt. BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib blockieren die Bruton-Tyrosinkinase und haben sich als wirksame Therapieoptionen bei verschiedenen B-Zell-Malignomen etabliert. SYK-Inhibitoren wie Fostamatinib werden ebenfalls erforscht und zeigen therapeutisches Potenzial. Die Hemmung der BCR-Signaltransduktion führt zu verminderter Proliferation, erhöhter Apoptose und reduzierter Migration der malignen B-Zellen.[3]
Quellen
- ↑ Su Q et al. Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor. Science. 2022;377(6608):875-880.
- ↑ Ma X et al. Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes. Science. 2022;377(6608):880-885.
- ↑ 3,0 3,1 Tkachenko A et al. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int J Mol Sci. 2023;25(1):10.