NFAT

Synonym: NF-AT
Englisch: nuclear factor of activated T-cells

1 Definition

Als NFAT wird eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren bezeichnet, welche die Genexpression in eukaryotischen Zellen reguliert. Diese Proteine spielen u.a. eine entscheidende Rolle für die T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung.

2 Biochemie

Die NFAT-Familie besteht aus 5 Mitgliedern:

• NFATc1
• NFATc2
• NFATc3
• NFATc4
• NFAT5

Alle NFATs besitzen eine konservierte DNA-bindende Domäne, die strukturelle Ähnlichkeiten zur Rel-Homologie-Domäne (z.B. von NFκB) aufweist. NFATc1 bis NFATc4 werden durch Calcium reguliert. Der Calciumsensor Calmodulin aktiviert die Serin/Threonin-Phosphatase Calcineurin. Anschließend dephosphoryliert Calcineurin NFAT, wodurch NFAT vom Zytosol in den Zellkern transloziert wird. Dabei sind auch weitere Kinasen (z.B. Glykogensynthase-Kinase 3) involviert. Durch Interaktion mit weiteren Transkriptionsfaktoren, die als NFATn zusammengefasst werden, kann NFAT an die DNA binden. Zu den NFATn zählen z.B. Transkriptionsfaktoren der AP-1-Familie.

NFAT5, auch TonEBP genannt, nimmt eine Sonderrolle ein: Es ist ausschließlich im Zellkern lokalisiert und schützt die Zelle vor hypertonem Stress.

3 Funktion

In T-Zellen werden NFATc1, NFATc2 und NFATc4 exprimiert. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der T-Zell-Aktivierung aber auch bei der T-Zell-Differenzierung (z.B. wähend der positiven Selektion im Thymus). In aktivierten T-Zellen stimuliert NFAT die Transkription von bestimmten Genen, z.B. für Interleukin-2, GM-CSF oder IFN-γ.

Die Expression von NFAT ist jedoch nicht auf T-Zellen beschränkt: Es spielt auch eine Rolle für das neuronale Wachstum. Auch an der Entwicklung des Herzens und von Skelettmuskeln ist NFAT beteiligt.

4 Klinik

NFAT spielt pathophysiologisch eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, z.B. bei:

• chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
• rheumatoider Arthritis
• Malignomen: einige Isoformen wirken tumorsuppressiv, andere als Onkogen. NFAT sind insbesondere an der Pathogenese von Lymphomen und Mammakarzinomen beteiligt.

5 Pharmakologie

Cyclosporin A und Tacrolimus blockieren die Aktivierung von Calcineurin. Dadurch verhindern sie die Aktivierung von NFAT. Sie werden z.B. bei rheumatoider Arthritis oder CED sowie zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt.

6 Literatur

• Schmidt/Lang/Heckmann: Physiologie des Menschen Springer Verlag. 2010 Auflage 31, S. 30
• Macian F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function, Nat Rev Immunol. 2005 Jun;5(6):472-84, abgerufen am 19.05.2020
• Rao A et al. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function, Annu Rev Immunol. 1997;15:707-47, abgerufen am 19.05.2020
• Hogan PG. Calcium-NFAT transcriptional signalling in T cell activation and T cell exhaustion, Cell Calcium. 2017 May;63:66-69, abgerufen am 19.05.2020
• Pan M-G et al. NFAT Gene Family in Inflammation and Cancer, Curr Mol Med. 2013 May; 13(4): 543–554, abgerufen am 19.05.2020