CAR-T-Zell-Therapie

Chimäre Antigenrezeptoren vereinigen verschiedene Aspekte der T-Zell-Aktivierung in einem Protein. Sie bestehen aus einer extrazellulären Antigen-bindenden Domäne, bei der es sich in der Regel um ein von Antikörpern abgeleitetes scFv ("single-chain variable fragment") handelt. Außerdem besitzen sie eine Transmembrandomäne und eine Endodomäne aus aktivierenden Bestandteilen des T-Zell-Rezeptor-Komplexes.

Von den CAR-T-Zellen abgegrenzt werden T-Zellen mit antigen-spezifischen chimären Autoantikörper-Rezeptoren (CAARs), die CAAR-T-Zellen.

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Individualtherapie. Dem Patienten werden zunächst durch eine Leukozytapherese T-Zellen aus dem Blut entnommen ("Harvesting"). Die T-Zellen werden im Labor selektiert und durch Einsatz von Zytokinen (Interleukin-2) klonal vermehrt. Anschließend werden sie durch Transduktion gentechnisch so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Dazu verwendet man Gammaretroviren (RV) oder Lentiviren (LV). Die veränderten Zellen werden dem Patienten reinfundiert.

Die Herstellungsdauer beträgt in der Regel 2 bis 5 Wochen. Die fertigen Zellprodukte werden üblicherweise kryokonserviert, um Lagerung und Transport zwischen Herstellungsstätte und Behandlungszentrum zu ermöglichen. Da die Herstellung mehrere Wochen in Anspruch nimmt, ist bei vielen Patienten zur Krankheitskontrolle bis zur CAR-T-Infusion eine Bridging-Therapie erforderlich.^[1]

Grundsätzlich lässt sich das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie auf alle Tumoren anwenden, die gut abgrenzbare Antigeneigenschaften zu gesunden Geweben haben. Eine Voraussetzung ist, dass passende Antikörper gegen dieses Antigen entwickelt werden können. CAR-T-Zell-Therapie ist gegenwärtig (2026) die Standard-Salvagetherapie bei refraktären B-Zell-Lymphomen und beim multiplen Myelom. Die Zulassungen werden dabei zunehmend auf frühere Therapielinien ausgeweitet. Bei Hochrisikopatienten mit DLBCL ist der Einsatz CD19-gerichteter CAR-T-Zellen mittlerweile bereits in der Zweitlinie etabliert, sofern ein primäres Therapieversagen oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach Erstlinientherapie vorliegt.^[2][3]

Solide Tumoren sind aus verschiedenen Gründen schwieriger durch CAR-T-Zellen zu erreichen. Es gibt nur wenige Zielmoleküle, die zuverlässig und spezifisch von soliden Tumoren exprimiert werden. Darüber hinaus müssen CAR-T-Zellen histologische Barrieren überwinden, um die Tumorzellen zu erreichen. Der Einsatz bei soliden Tumoren bleibt daher überwiegend experimentellen Studien vorbehalten.

Vor Beginn der CAR-T-Zell-Therapie muss mit Hilfe einer Chemotherapie eine Lymphozytendepletion durchgeführt werden. Diese Maßnahme reduziert die Anzahl zirkulierender Leukozyten, was die Zytokinproduktion anregt und die Expansion der CAR-T-Zellen unterstützt. Häufig verwendete Arzneistoffe sind Fludarabin und Cyclophosphamid. Zudem erfolgen vor Therapiebeginn ein Infektionsscreening (u.a. auf Hepatitis B, Hepatitis C, HIV und CMV, zentrumsabhängig) sowie eine Überprüfung des Impfstatus.

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Die Wirkung einer CAR-T-Zell-Therapie beruht darauf, dass die CAR-T-Zellen bestimmte Antigene (z.B. CD19) auf den Tumorzellen erkennen und die entsprechenden Zellen durch ihre zytotoxische Aktivität zerstören. Ein wesentlicher Vorteil von CARs gegenüber nativen T-Zell-Rezeptoren ist ihre Fähigkeit, Antigene unabhängig von der Peptidpräsentation über MHC-Klasse-I-Moleküle zu erkennen. Daher können Tumorzellen auch dann noch wirksam von CAR-T-Zellen angegriffen werden, wenn sie die MHC-I-Expression im Rahmen der Immunevasion herunterregulieren. So kann eine Antitumorimmunität gegen schwach immunogene Tumoren aufgebaut werden, die sonst einer Immuntherapie nicht zugänglich wären.

Für den langfristigen Therapieerfolg sind Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen im Organismus entscheidend. Ein wesentlicher Resistenzmechanismus ist der Verlust des Zielantigens auf den Tumorzellen (siehe Abschnitt Tandem CAR).

Die Effektivität der zytotoxischen Wirkung der CAR-T-Zellen wird wahrscheinlich durch das intestinale Mikrobiom beeinflusst. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass Metabolite von Akkermansia-Bakterien den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (Ah-Rezeptor) von T-Zellen aktivieren, was sie in die Lage versetzt, besser in das Knochenmark u.a. Organe einzudringen und verstärkt Interferon-gamma zu bilden.^[4]

CAR-T-Zell-Therapien gelten in der Onkologie als therapeutischer Fortschritt, sind aber oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die bedeutendste Nebenwirkung ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), bei dem es zu einer Überaktivierung des Immunsystems mit massiver Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kommt. Das CRS manifestiert sich u.a. durch Fieber, Exanthem, Myalgie und Tachykardie, bei schwereren Verläufen durch eine Leber- und Niereninsuffizienz. Ein CRS tritt bei fast allen Patienten auf und ist auch ein Zeichen dafür, dass die Therapie anschlägt. Ab einem bestimmten Schweregrad (CRS Grad 4) ist diese Reaktion jedoch lebensbedrohlich.

Die Graduierung des CRS erfolgt nach dem ASTCT-Konsensus anhand von Fieber, Hypotonie und Hypoxie:^[5]

Fieber (≥ 38,0 °C) ist in allen Graden Voraussetzung, sofern es nicht bereits antipyretisch bzw. mit Tocilizumab oder Steroiden behandelt wurde.

Ab CRS Grad ≥2 ist Tocilizumab First-line-Therapie. Bei schwerem oder therapierefraktärem CRS kommen zusätzlich Kortikosteroide zum Einsatz. Schwere Verläufe (insbesondere ab Grad 3–4) erfordern eine intensivmedizinische Überwachung und Behandlung.

Sowohl das CRS selbst als auch dessen Behandlung mit Tocilizumab und Kortikosteroiden erhöhen die Infektanfälligkeit. Eine antiinfektive Prophylaxe ist daher indiziert, u.a. gegen Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren sowie gegen Pneumocystis jirovecii. Risikoadaptiert wird zusätzlich eine antimykotische Prophylaxe erwogen. Nach Abschluss der CAR-T-Zell-Therapie sollten anstehende Impfungen entsprechend den aktuellen Empfehlungen nachgeholt werden.^[6]

Darüber hinaus wirkt eine CAR-T-Zell-Therapie potentiell neurotoxisch, was unter dem klinischen Bild des Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) zusammengefasst wird. Der Auslösemechanismus dieser Nebenwirkung ist noch nicht geklärt. Symptome sind u.a. Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, periphere Neuropathie, Sprachstörungen, Krampfanfälle, Neuralgien, ischämische Hirninfarkte, Delirium, Angst und Schlafstörungen. Die Symptome treten gewöhnlich eine Woche nach der Infusion auf. Die Enzephalopathie bzw. das zerebrale Ödem kann potentiell tödlich verlaufen. Daher müssen Patienten nach der Behandlung noch bis zu 2 Wochen im Krankenhaus überwacht werden.

Standardtherapie des ICANS sind Kortikosteroide. Tocilizumab überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht und ist bei isoliertem ICANS (ohne begleitendes CRS) in der Regel unwirksam.^[7]

Weiterhin kann ein klinischer Score hilfreich sein, um Patienten mit geringem Risiko für neurologische Nebenwirkungen zu identifizieren, die schon früher entlassen werden können:^[8][9]

Der Score reicht von 0 bis 14 Punkte. Der Cut-off-Wert liegt bei 6 Punkten und sagt das Auftreten von neurologischen Nebenwirkungen mit einer Sensitivität von 82 % und einer Spezifität von 70 % vorher. Patienten mit einem Score ≤ 2 könnten frühzeitig entlassen werden.

Ab dem zweiten Monat nach der Behandlung kann es unabhängig von der Art des Antigens, gegen das der CAR gerichtet ist (CD19, BCMA, GD2, Claudin 18.2), zu einer Schädigung der Hämatopoese kommen. CAR-T-Zellen exprimieren den CXCR4-Rezeptor, der es ihnen erlaubt, sich im Knochenmark an hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen zu binden. Es kommt zur Ausschüttung von Zytokinen, welche die Hämatopoese, vor allem die Megakaryopoese schädigen, sodass es zur Thrombozytopenie kommt.^[10]

Bei einem Teil der Patienten treten prolongierte Zytopenien auf (definiert als Persistenz über 30 bzw. über 90 Tage nach Infusion), die mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergehen. G-CSF kann nach Abklingen von CRS und ICANS eingesetzt werden, um die Neutropeniedauer zu verkürzen; bei bestehendem CRS oder ICANS wird die Gabe wegen des theoretischen Risikos einer Symptomverstärkung zurückgestellt.^[6] Bei persistierender Hypogammaglobulinämie kann eine Immunglobulinsubstitution erforderlich sein.

Parallel dazu werden verstärkt mutierte Vorläuferzellen (z.B. mit TET2-, DNMT3A-, ASXL1- oder PPM1D-Mutationen) freigesetzt, die als frühe Vorläufer einer myeloproliferativen Erkrankung gelten.

Unter einer Therapie mit CAR-T-Zellen ist durch Insertionsmutagenese die Entstehung von Sekundärmalignomen möglich. Das geschieht, wenn sich CAR-Gene an der falschen Stelle in das Genom der T-Zellen integrieren. In der Folge kann es zur verstärkten Expression eines in der Nähe befindlichen Onkogens oder zur Suppression eines Tumorsuppressorgens kommen.^[11] Diese Abläufe können dann CAR-T-Zell-Lymphome oder eine CAR-T-Zell-Leukämie triggern.

Diese Gefahr wurde schon in den ersten klinischen Studien erkannt. Deshalb wurden von der FDA alle Hersteller von CAR-T-Zell-Präparaten zu einer Nachbeobachtung der Patienten über 15 Jahre nach der Behandlung verpflichtet.^[12] Insgesamt handelt es sich um ein sehr seltenes Ereignis; nach aktueller Datenlage (2026) überwiegt der klinische Nutzen der CAR-T-Zell-Therapie das Risiko einer Sekundärmalignität deutlich, weshalb FDA und EMA gleichwohl an der langfristigen Nachbeobachtung festhalten.^[13] In den USA wurden seit 2017 ca. 27.000 CAR-T-Zelltherapien durchgeführt. Der FDA wurden bis Ende 2023 insgesamt 22 Fälle von T-Zell-Malignomen bekannt, von denen in 3 Fällen das CAR-Transgen im bösartigen Zellklon durch genetische Sequenzierung nachgewiesen werden konnte.^[14]

Die EMA hat im Januar 2024 ein Signalverfahren zu CAR-T-Zell-Therapien ausgelöst und 38 Fälle von T-Zell-Malignomen bewertet, die nach der Behandlung mit CAR-T-Zell-Therapien bis April 2024 gemeldet wurden. Diese Fälle sind innerhalb von Wochen bis zu mehreren Jahren nach einer Therapie mit CAR-T-Zellen aufgetreten. Einige Fälle hatten einen tödlichen Verlauf. In 7 Fälle wird von einer Insertionsmutagenese der sekundären Malignome ausgegangen.^[15][16][17]

Die häufigste Todesursache unter einer CAR-T-Cell-Therapie sind nicht beherrschbare Infektionen (50,9 %), gefolgt von Todesfällen durch sekundäre Tumoren (7,8 %) sowie kardiovaskuläre und/oder respiratorische Komplikationen (7,3 %). Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder das Zytokin-Freisetzungssyndrom führen in 11,5 % der Behandlungsfälle zum Tod. Die nicht-rückfallbedingte Sterblichkeit hängt sowohl vom Primärtumor als auch vom eingesetzten Präparat ab.^[18]

Neben einer z.T. begrenzten Tumorinfiltration können auch eine nachlassende Antitumoraktivität sowie ein Antigenverlust (CAR-T-Zell-Escape) vorkommen. So schreitet bei über 50 % der Patienten mit DLBCL, die mit gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR19) behandelt werden, die Erkrankung aggressiv fort. Um das Rezidivrisiko zu senken, wurden bispezifische Ansätze entwickelt, die sowohl gegen CD19 als auch gegen CD22 gerichtet sind. Diese dualen CAR-T-Zellen (Tandem CAR) werden derzeit (2026) im Rahmen von klinischen Studien bei rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie und beim großzelligem B-Zell-Lymphom eingesetzt.

Der Einsatz von allogenen T-Zellen von gesunden Spendern zur Gewinnung von CAR-T-Zellen wird derzeit erforscht. Dadurch könnten insgesamt mehr Zellen zur Verfügung stehen, die auch kryokonserviert aufbewahrt werden können. Weiterhin wäre eine standardisierte Herstellung und eine Reduktion der Kosten möglich. Denkbare Komplikationen sind die schnelle Elimination der allogenen CAR-T-Zellen durch das Immunsystem des Empfängers oder eine Graft-versus-Host-Reaktion des Empfängers gegen die Spenderzellen.

Bei Adapter-CAR-T-Zellen werden klassische CAR-T-Zellen mit rekombinanten Antikörpern kombiniert:

• Fc-bindend: spezielle Tumorbindungsdomäne
• TAG-bindend: extrazelluläre Domäne, die chemisch, enzymatisch oder genetisch gebundene Signale auf tumorspezifischen Adaptermolekülen erkennt
• Bispezifisch Antikörper-bindend: duale Spezifität gegen tumorspezifisches Antigen und Immunrezeptor (z.B. CD3)

Einen möglichen komplementären Ansatz zur CAR-T-Zell-Therapie bilden T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TCR-Ts). Sie richten sich nicht gegen Oberflächenproteine, sondern gegen Peptide, die vom MHC-Klasse-I-Komplex der Tumorzelle präsentiert werden. Mit TCR-Ts lässt sich ggf. auch eine T-Zell-Reaktion gegen intrazelluläre Tumorantigene triggern.

Bei TRUCKs ("T cells redirected for universal cytokine-mediated killing") handelt es sich um die 4. Generation der CAR-T-Zellen. Der wesentliche Unterschied ist, dass die Spezifität von CAR-T-Zellen mit dem zusätzlichen Potenzial einer aktivierungsabhängigen Zytokinfreisetzung kombiniert wird. Durch die Zytokine werden andere zirkulierende Immunzellen aktiviert, migrieren in die Tumorumgebung und verstärken so lokal die Tumorbekämpfung. Die modifizierten CAR-T-Zellen sezernieren hierzu nach Antigenbindung Zytokine wie Interleukin-12 und Interleukin-18, aber auch Enzyme und kostimulatorische Liganden.

Bereits zugelassene CAR-T-Zell-Therapien sind (Stand 2026):

• Tisagenlecleucel: bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) der B-Zellreihe und diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)
• Axicabtagen-Ciloleucel: bei primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) sowie DLBCL, einschließlich des Einsatzes in der Zweitlinie bei primär therapierefraktärer oder innerhalb von 12 Monaten rezidivierter Erkrankung
• Brexucabtagen-Autoleucel: bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL)
• Idecabtagen-Vicleucel: Bei Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten haben, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers (Daratumumab, Isatuximab) und deren Zustand sich seit der letzten Behandlung verschlechtert hat.
• Ciltacabtagen-Autoleucel: Therapie des multiplen Myeloms
• Lisocabtagen-Maraleucel: bei DLBCL (einschließlich Zweitlinie bei Hochrisikopatienten), PMBCL und follikulärem Lymphom

In klinischer Forschung befinden sich Anti-BCMA-CAR-T-Zellen bei Patienten mit Multiplem Myelom sowie die Anwendung von CAR-T-Zellen beim systemischen Lupus erythematodes (Rapcabtagen-Autoleucel).

Nach Abschluss der CAR-T-Zell-Therapie sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Immunglobulinspiegel erforderlich, um Zytopenien und eine Hypogammaglobulinämie frühzeitig zu erfassen und ggf. zu substituieren. Neurologische und hämatologische Nebenwirkungen sollten langfristig nachverfolgt werden. Die Nachbeobachtung erfolgt gemäß der Zulassungsauflagen von FDA und EMA über mindestens 15 Jahre (siehe Abschnitt Kanzerogenität).

• EHA/EBMT: EU CAR-T Handbook, zuletzt abgerufen am 08.07.2026