Ketamin-Uropathie

Ketamin ist ein NMDA-Antagonist, der in der Anästhesiologie, Notfallmedizin und Schmerztherapie eingesetzt wird. Wegen seiner kurzen, dissoziativen Wirkung ist es zudem als Partydroge verbreitet. Die Folgen für den Harntrakt wurden erstmals 2007.^[2]

Etwa ein Viertel der regelmäßigen Ketaminkonsumenten in Großbritannien berichtet über mindestens ein Harnwegssymptom. Ungefähr die Hälfte der Betroffenen sucht zunächst keine ärztliche Hilfe. Nasaler Konsum ("Sniefen") geht mit mehr Beschwerden einher als die orale Aufnahme.^[2] Mit der weltweit steigenden Zahl an Konsumenten gilt die Ketamin-Uropathie als zunehmendes Gesundheitsproblem.^[3]

Urologische Beschwerden wurden auch unter therapeutischer Anwendung von Ketamin bzw. Esketamin berichtet, etwa bei therapieresistenter Depression. In kontrollierten Studien unterschied sich ihre Häufigkeit jedoch kaum von den Vergleichsgruppen.^[4] Ob unter ärztlich überwachter Langzeittherapie eine vergleichbare Schädigung entsteht wie beim nichtmedizinischen Konsum, ist wegen begrenzter Langzeitdaten nicht abschließend geklärt. Als mögliche Risikofaktoren gelten hohe Dosen, häufige Gaben, lange Behandlungsdauer und orale Applikation.^[5]

Ursache ist die wiederholte Exposition gegenüber Ketamin und seinen Metaboliten. Schweregrad und Ausmaß der Schädigung hängen von der konsumierten Menge und der Dauer des Konsums ab. Die Symptome setzen typischerweise mit zeitlicher Verzögerung nach Konsumbeginn ein.^[2]

Als Risikofaktoren für eine Beteiligung des oberen Harntrakts gelten:^[2]

• lange Konsumdauer
• erhöhtes Kreatinin
• pathologische Leberwerte
• verminderte funktionelle Harnblasenkapazität

Ketamin wird in der Leber über CYP2B6, CYP3A4 und CYP2C9 überwiegend zu Norketamin metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren.^[6] Die Pathogenese ist nicht abschließend geklärt, mehrere Mechanismen werden vermutet.^[3] Ketamin und seine Metaboliten reichern sich im Urin an und schädigen vermutlich das Urothel direkt. Dabei werden die urotheliale Barrierefunktion und die schützende Glykosaminoglykan-Schicht gestört. Urinbestandteile können so in die Blasenwand eindringen und eine chronische Entzündung mit Infiltration durch Mastzellen und eosinophile Granulozyten unterhalten. Als weitere Mechanismen werden oxidativer Stress, Apoptose, Autophagie und mikrovaskuläre Schäden diskutiert. Die Hinweise darauf stammen überwiegend aus tierexperimentellen Untersuchungen.^[7]

Die anhaltende Entzündung führt zur Fibrose der Blasenwand. Daraus resultieren eine verminderte Kapazität und eine reduzierte Dehnbarkeit der Harnblase. Der obere Harntrakt wird auf zwei Wegen geschädigt: indirekt durch einen vesikoureteralen Reflux bei kleiner, wenig dehnbarer Blase und direkt durch Wandverdickung und Strikturbildung im Ureter. Zudem wurden Papillennekrosen der Niere beschrieben.^[7][2]

Im Vordergrund stehen Symptome des unteren Harntrakts vom Speichertyp. Die häufigsten Beschwerden sind:^[8]

• Pollakisurie
• imperativer Harndrang
• suprapubische Schmerzen

Weitere typische Symptome sind Nykturie, Dranginkontinenz, Dysurie, Hämaturie sowie Blasen- oder Flankenschmerzen.^[2] Die funktionelle Blasenkapazität liegt im Mittel bei nur etwa 95 ml. Eine Hydronephrose findet sich bei rund 30 % der Patienten.^[8] Die Schmerzen können den weiteren Ketaminkonsum fördern und so einen Teufelskreis unterhalten.^[2]

Häufig bestehen zusätzlich extraurologische Konsumfolgen. Dazu zählen eine Cholangiopathie mit Erweiterung der Gallenwege, Gastritis und gastroduodenale Erosionen, erektile Dysfunktion sowie neurokognitive Defizite.^[2]

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Ketaminexposition und der klinischen Symptomatik nach Ausschluss anderer Ursachen. Zystoskopie und gegebenenfalls Biopsie ergänzen die Diagnostik. Bei jungen Patienten mit ausgeprägten Speichersymptomen und sterilem Urin muss gezielt nach Ketaminkonsum gefragt werden, um eine verzögerte Diagnose zu vermeiden.^[2][3]

Zur Basisdiagnostik gehören:^[2]

• Urinstix und Urinkultur zum Ausschluss eines Harnwegsinfekts
• Nierenretentionsparameter
• Leberwerte (bei pathologischen Werten hepatologische Abklärung)
• Blutbild

Der Ketaminkonsum lässt sich per Drogenscreening im Urin üblicherweise bis zu 5 Tage nachweisen, bei starkem Konsum auch länger. Eine Haaranalyse erfasst einen Zeitraum von etwa 3 Monaten.^[2]

Mit einem Miktionstagebuch können die Miktionsvolumina dokumentiert und die funktionelle Blasenkapazität abgeschätzt werden. Uroflowmetrie und Restharnbestimmung ergänzen die Beurteilung von Harnfluss und Blasenentleerung.^[2] Typisch sind eine kleine Miktionsmenge und ein reduzierter maximaler Harnfluss.^[8] Eine Videourodynamik liefert anatomische und funktionelle Informationen über Compliance, Kapazität und Reflux. Da sie oft schlecht toleriert wird, bleibt sie meist Patienten vor einer geplanten Rekonstruktion vorbehalten.^[2]

Eine Sonographie des Harntrakts ist als Ausgangsbefund und zum Screening auf eine Hydronephrose indiziert. Bei Harnstauung folgen eine CT-Urographie und eine Nierenszintigraphie mit Tc 99m-MAG3.^[2]

Die meisten Patienten benötigen eine Zystoskopie. Eine flexible Zystoskopie in Lokalanästhesie wird häufig schlecht toleriert, sodass oft einestarre Zystoskopie in Allgemeinanästhesie erfolgt.^[2]

Typische Befunde sind:^[2]

• gerötete Schleimhaut mit petechialen Einblutungen
• Neovaskularisation
• bei schweren Formen eine sehr vulnerable, sich ablösende Schleimhaut
• Ulzerationen und Einrisse bei Distension

Eine Biopsie dient vor allem dem Ausschluss eines Carcinoma in situ bzw. Harnblasenkarzinoms.^[3] Histologisch zeigen sich häufig eine Denudation des Urothels und ein entzündliches Infiltrat.^[8] Diese Veränderungen sind nicht spezifisch.

• Interstitielle Zystitis bzw. Blasenschmerzsyndrom
• bakterielle Zystitis
• Eosinophile Zystitis
• Hämorrhagische Zystitis (z.B. nach Bestrahlung oder Chemotherapie)
• Urogenitaltuberkulose
• Carcinoma in situ der Harnblase
• Überaktive Blase

Zentrales Therapieziel ist die dauerhafte Ketaminabstinenz. Sie erfordert die enge Zusammenarbeit mit der Suchtmedizin, idealerweise in einer gemeinsamen Sprechstunde.^[2] Die Behandlung ist bislang weitgehend unspezifisch und wenig standardisiert.^[3]

Die konservative Therapie folgt einem Stufenschema:^[2]

• Anticholinergika und/oder Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten wie Mirabegron gegen die Symptome der überaktiven Blase, vor allem im Frühstadium
• Schmerztherapie in Zusammenarbeit mit einem Schmerzteam, z.B. mit NSAR, Opioiden, Amitriptylin, Gabapentin oder Pregabalin
• orales Pentosanpolysulfat zur Wiederherstellung der Glykosaminoglykan-Schicht ab Beginn der Abstinenz (begrenzte Evidenz, Off-Label-Anwendung)
• intravesikale Instillationen nach mindestens einem Monat Abstinenz, z.B. Kombinationen aus Heparin, Lidocain, Natriumhydrogencarbonat und ggf. Hydrocortison oder Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure
• intradetrusorale Injektion von Botulinumtoxin A in Allgemeinanästhesie bei Therapieversagen, ggf. kombiniert mit Instillationen

Die Instillationen erfolgen in der Regel zunächst wöchentlich über 4 bis 6 Wochen, danach monatlich über 4 bis 6 Monate.^[2] Eine weitere Option ist die Hydrodistension.^[3]

Harnleiterstrikturen mit Harnstau lassen sich endourologisch mit einer DJ-Harnleiterschiene oder einer perkutanen Nephrostomie überbrücken. Da aktive Konsumenten Schienen und Katheter oft schlecht tolerieren, ist die Nephrostomie häufig vorzuziehen. Bei anhaltendem Konsum gilt eine dauerhafte Nephrostomie als bessere Lösung als eine Rekonstruktion. Nach Entfernung von Schiene oder Nephrostomie erfolgt nach einigen Wochen eine erneute Bildgebung, um eine fortbestehende Obstruktion zu erkennen.^[2] Eine infizierte Harnstauung mit drohender Urosepsis oder eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion erfordert eine umgehende Entlastung.

Bei terminal geschädigter Blase kommt eine rekonstruktive Operation infrage. Voraussetzung ist eine langfristige Abstinenz. Komplexe Rekonstruktionen gelten als letzte Option.^[3]

Operative Verfahren sind:^[2]

• Augmentationszystoplastik mit Darmsegment, ggf. kombiniert mit einer supratrigonalen Zystektomie
• Zystektomie mit Ileum-Conduit oder orthotoper Neoblase
• bei Ureterbeteiligung Harnleiterneuimplantation, Ileum-Interponat oder Autotransplantation der Niere

Alle rekonstruktiven Eingriffe sind mit einer hohen Komplikationsrate verbunden und erfordern eine lebenslange Nachsorge.^[2]

Die Prognose hängt entscheidend von der Abstinenz und dem Stadium bei Diagnosestellung ab. Etwa die Hälfte der Betroffenen berichtet nach Beendigung des Konsums über eine Besserung der Beschwerden.^[2] Frühe, entzündliche Veränderungen sind häufig rückbildungsfähig.^[6] Fortgeschrittene Schäden sind dagegen auch unter Abstinenz nur teilweise reversibel.^[9] Unbehandelt kann die Erkrankung bis zur terminalen Niereninsuffizienz fortschreiten.^[7]