Immunologie

Die Aufgabe des Immunsystems besteht darin, Pathogene, Fremdkörper und Mikroorganismen, denen der Mensch stetig ausgesetzt ist, effektiv abzuwehren und den Organismus zu schützen. Gleichzeitig dürfen körpereigene Strukturen nicht beeinträchtigt werden, was ein ausgeprägtes Unterscheidungsvermögen voraussetzt. Diese Besonderheit ist gemeint, wenn die Immunologie als eine Wissenschaft von der Unterscheidung zwischen fremd und selbst beschrieben wird.

In der Immunologie kann man das zelluläre und humorale (bzw. molekulare) Immunsystem sowie das angeborene (unspezifische) und das adaptive (spezifische) Immunsystem unterscheiden.

Zelluläres Immunsystem

Das zelluläre Immunsystem basiert auf Zelltypen, die über spezifische Mechanismen zur Unterscheidung von eigenen und fremden Zellen bzw. Organismen verfügen. Dazu gehören verschiedene hämatopoetische Zellen, die auf immunologische Funktionen spezialisiert sind. Sie können nach ihrer Abstammung von bestimmten Stammzellen in zwei Gruppen unterteilt werden, die myeloiden Zellen und die lymphoiden Zellen

Myeloide Zellen

Zu den myeloiden Zellen gehören Monozyten, Granulozyten und dendritische Zellen.

Monozyten übernehmen wichtige Funktionen der Infektabwehr, wie die Bildung von Entzündungsmediatoren. Sie können zu Makrophagen differenzieren, die gezielt Mikroorganismen, Zellen und zellulären Debris phagozytieren. In einigen Geweben finden sich spezifische gewebeständige Makrophagenpopulationen wie Mikrogliazellen im ZNS oder Kupffer-Zellen in der Leber.

Granulozyten zeichnen sich durch ihre zytoplasmatischen Granula aus, bestehend aus mikrobioziden Substanzen und Enzymen. Diese weisen je nach Zusammensetzung unterschiedliche Färbeeigenschaften auf, wodurch die Gruppe der Granulozyten weiter in neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten unterteilt wird. Auch Mastzellen besitzen charakteristische zytoplasmatische Granula zur Abwehr von Pathogenen und spielen darüber hinaus eine Rolle bei allergischen Reaktionen, vor allem bei allergischen Sofortreaktionen.

Dendritische Zellen (DCs) haben die Aufgabe der Antigenpräsentation.

Lymphoide Zellen

Die zu der Gruppe der lymphoiden Zellen gehörenden B-Lymphozyten sind vor allem in lymphatischen Geweben wie der Milz oder Lymphknoten lokalisiert. Nach Aktivierung durch ein Antigen differenzieren sie zu Plasmazellen und dienen der Produktion von Antikörpern, den Effektormolekülen der molekularen Immunantwort.

T-Lymphozyten finden sich in lymphatischen Organen, peripheren Geweben oder zirkulieren im Blut. Nach ihrer Aktivierung übernehmen sie als Effektorzellen verschiedene Aufgaben. T-Helferzellen optimieren die Immunantwort, indem sie die B-Zell-Aktivierung triggern oder die Beseitigung intrazellulärer Pathogene unterstützen. Regulatorische T-Zellen wirken antientzündlich und limitieren die entzündliche Immunantwort, um eine überschießende Reaktion zu verhindern. Zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen sind granulierte Lymphozyten, die der Erkennung und Zerstörung virusinfizierter und erregerbefallener Zellen sowie Tumorzellen dienen.

Humorales (molekulares) Immunsystem

Voraussetzung für eine effektive Immunantwort ist ein abgestimmtes Zusammenspiel von Zellen der angeborenen und adaptiven Immunabwehr, wobei die interzelluläre Kommunikation von großer Bedeutung ist. Das humorale Immunsystem umfasst Moleküle, die essenzielle Aufgaben in der Selbst- und Fremderkennung und der interzellulären Kommunikation haben. Dazu gehören die variablen Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche von T- und B-Lymphozyten, die unterschiedliche Moleküle binden und erkennen. Dies können beispielsweise Oberflächenmoleküle anderer Zellen sein, was einen direkten Zell-Zell-Kontakt erforderlich macht. Eine Kommunikation ohne Zell-Zell-Kontakt wird durch sezernierte Botenstoffe wie Antikörper, Adhäsionsmoleküle, Komplementfaktoren und Zytokine ermöglicht. Sie können ihre Effekte auf die sezernierte Zelle selbst (autokrine Wirkung), auf benachbarte Zellen (parakrine Wirkung) oder auf weit entfernte Zellen (endokrine Wirkung) ausüben. Auch einige intrazelluläre Moleküle haben in der Immunologie eine Bedeutung.

Angeborenes Immunsystem

Das angeborene Immunsystem ist ein sofort verfügbares Verteidigungssystem. Erster Schritt ist die Erkennung der Gefahr. Dafür zuständig sind sogenannte Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRRs), die membranständig auf einer Vielzahl von Zellen lokalisiert vorkommen, aber auch frei in Körperflüssigkeiten zirkulieren. Zu den zellulären PRRs gehören zum Beispiel Toll-like-Rezeptoren (TLRs), C-Typ-Lektin-Rezeptoren (CLRs), NOD-like-Rezeptoren oder intrazelluläre Nukleinsäuresensoren. Diese erkennen Strukturen, die allgemein als pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) bezeichnet werden. Daneben gibt es auch microbe-associated molecular patterns (MAMPs) oder damage-associated molecular patterns (DAMPs).

Die Aktivierung der PRRs führt zur Rekrutierung myeloider antimikrobieller Effektorzellen. Im Rahmen des angeborenen, zellulären Immunsystem handelt es sich dabei vorwiegend um Granulozyten. Weiterhin kommen Mastzellen, Monozyten und Makrophagen, dendritische Zellen und NK-Zellen hinzu. Molekulare Effektoren des angeborenen Immunsystems umfassen das Komplementsystem, antimikrobielle Peptide (AMPs), Akute-Phase-Proteine, Zytokine und Chemokine.

Adaptives Immunsystem

Das adaptive Immunsystem besteht aus B- und T-Lymphozyten. Diese Zellen können körperfremde Antigene identifizieren, passende Antikörper bilden und so Pathogene bekämpfen. Dabei müssen körpereigene und körperfremde Strukturen unterschieden werden. Dies gelingt den T-Lymphozyten mithilfe von MHC-Molekülen. Alle kernhaltigen körpereigenen Zellen besitzen MHC-Klasse-I-Moleküle. Wird eine Zelle infiziert, wird das Molekül entweder nicht mehr oder anders exprimiert und so für die T-Lymphozyten erkennbar.

Schädliche körperfremde Strukturen, die auch als Antigene bezeichnet werden, können über die Lymphozytenrezeptoren, also die B- und T-Zell-Rezeptoren erkannt werden. Diese unterscheiden sich grundlegend von den Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Während PRRs auf allen exprimierenden Zellen gleich aufgebaut sind, trägt jeder naive Lymphozyt einen einzigartigen Antigenrezeptor. Die Diversität der Rezeptoren wird durch die variable Region sowie verschiedene Rekombinationsprozesse garantiert und somit die Vielfalt der mikrobiellen, potenziell schädlichen Strukturen abgedeckt. Die Lymphozyten sind anfangs nur in sehr geringer Zahl vorhanden. Erst nach der erregerspezifischen Aktivierung des konkordanten Rezeptors kommt es zur klonalen Expansion dieser Lymphozyten. Aktivierte T-Zellen differenzieren zu den bereits genannten Effektor-T-Zellen.

B-Zellen differenzieren zu Plasmazellen, die für die Antikörperproduktion verantwortlich sind. Nach einer abgelaufenen Immunreaktion bleiben Gedächtniszellen zurück, welche die Grundlage des immunologischen Gedächtnisses bilden. Bei einer erneuten Infektion wird so eine gezielte und schnellere Immunantwort eingeleitet. Somit kann neben dem angeborenen Immunsystem auch das adaptive System sofort und ohne Latenz in das Geschehen eingreifen, was man als sekundäre Immunantwort bezeichnet.

Man unterscheidet primär und sekundär lymphatische Organe. Zu den primär lymphatischen Organen gehören das Knochenmark und der Thymus, in denen die Zellen des Immunsystems produziert werden. Das Knochenmark beinhaltet multipotente Stammzellen, aus denen sich hämatopoetische Zellen entwickeln, also auch die myeloiden und lymphatischen Zellen. Allerdings werden nur die NK-Zellen und die B-Zellen im Knochenmark gebildet. Die T-Vorläuferzellen wandern zuerst in den Thymus, wo sie dann zu T-Zellen differenzieren. Die Bezeichnung "T-"Zelle spiegelt den besonderen Produktionsort im Thymus wider. Der Ursprung der Bezeichnung "B"-Zelle hingegen geht auf die Bursa fabricii zurück. Die Bursa fabricii ist der Prägungsort der B-Lymphozyten bei Vögeln. Auch wenn der Mensch dieses Organ nicht besitzt, wurde die Bezeichnung B-Lymphozyten übernommen.

Die sekundär lymphatischen Organe umfassen Lymphknoten, Milz und sogenannte mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT), zu denen eine Vielzahl an Lymphfollikeln in verschiedenen Lokalisationen zählen. Diese Gewebe sind der Hauptaufenthaltsort reifer Lymphozyten und dienen dem Antigenkontakt, der klonalen Vermehrung und der Initiierung der Immunantwort des T- und B-Zell-Systems.

Die Immunantwort besteht aus der zeitlich versetzten Aktivierung des angeborenen Immunsystems und des adaptiven Immunsystems. Im Regelfall ist die Antwort beider Systeme optimal koordiniert und aufeinander abgepasst.

Wird die äußere Barriere erstmals von einem Erreger überwunden, kommt es zur primären Immunantwort. Der Erreger wird durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt und es werden erste Abwehrmechanismen eingeleitet. Beispielsweise stehen Makrophagen bereit, um Erreger zu phagozytieren oder durch die Bildung von Sauerstoffradikalen und Stickoxiden unschädlich zu machen. Diese unspezifische Reaktion wird durch weitere Effektoren unterstützt und verstärkt. Häufig kann der Körper den Erreger so eliminieren, ohne dass weitere Schritte notwendig sind. Ist dies nicht der Fall, kommt es zu einer Zytokin-induzierten Entzündungsreaktion, was das zeitige Einwandern weiterer Immunzellen bewirkt und mit Rötung (Rubor), Schwellung (Tumor), Erwärmung (Calor), Schmerzen (Dolor) und einer eingeschränkten Funktion (Functio laesa) einhergeht. Eine erste unspezifische Abwehr durch das angeborene Immunsystem wurde so in Gang gesetzt.

Parallel beginnt die Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Dendritische Zellen präsentieren den naiven T-Zellen das Antigenspektrum, woran eine Vielzahl von Rezeptoren, Co-Faktoren und -Signalen beteiligt ist. Es kommt zur Aktivierung und klonalen Expansion verschiedener T-Zell-Gruppen. T-Helferzellen bringen anschließend die B-Zell-Aktivierung in Gang. Dabei kommt es zu einer antigenspezifischen Interaktion. Nur die B-Zellen werden aktiviert, deren Oberflächen-Antigen-Rezeptor die auf den T-Zellen präsentierten Epitope erkennen. Eine Signalkaskade wird eingeleitet, die zur Proliferation und Differenzierung der B-Zellen und zur Affinitätsreifung mit Klassenwechsel, somatischen Hypermutationen und mehreren Selektionszyklen führt. Letztlich gehen aus diesem Prozess die Plasmazellen hervor, die mit der Bildung der Antikörper entscheidend zur Infektionsabwehr beitragen. Außerdem entwickeln sich die Gedächtniszellen, die das immunologische Gedächtnis bilden.

Auf das breite Spektrum an möglichen Erregern wird jeweils mit einer angepassten, spezialisierten Immunantwort reagiert. Dabei variieren die aktivierten Effektormoleküle je nach Pathogen.

Die erste Abwehrlinie gegen virale Infektionen stellen angeborene Restriktionsfaktoren dar, die konstitutiv in einer Vielzahl von Zellen ausgeprägt sind. Sie blockieren die Virusreplikation ohne vorherige Aktivierung. Dazu gehören zum Beispiel APOBEC-Proteine, Trim5α, Tetherin und SAMHD1. Weitere Abwehrmechanismen werden mit der Detektion von viralen Nukleinsäuren durch PRRs ausgelöst. Dazu gehört die Freisetzung von proentzündlichen Zytokinen wie IL-1β, TNF und IFN-γ, vor allem aber die Produktion der Typ-I-Interferone IFN-α und IFN-β, die potente antivirale Effekte vermitteln. Im Rahmen der adaptiven Immunantwort spielen vor allem CD8-T-Zellen und Antikörper eine wichtige Rolle. CD4-Zellen wirken unterstützend für die Aktivierung von B-Zellen und der CD8-T-Zell-Antwort.

Bakterielle Infektionen werden in erster Linie durch Sensoren des Komplementsystems sowie TLRs und zytosolische NLRs erkannt. Ihre Aktivierung vermittelt wiederum die Freisetzung pro-entzündlicher Zytokine (IL-1β, TNF und IFN-γ und IL-6) sowie antimikrobieller Peptide. Aktivierte Komplementfaktoren lysieren erste Pathogene, aber verstärken vor allem die Entzündungsreaktion und opsonieren Erreger für die eintreffenden Makrophagen und Neutrophilen. Meist ist eine adaptive Immunantwort nötig, um bakterielle Erreger vollständig zu beseitigen. Antikörper und TH17-Zellen sind wichtig für die Abwehr extrazellulärer Bakterien, intrazelluläre Bakterien werden durch Makrophagen und eine TH1-Zell-Antwort wirksam kontrolliert.

Pilzinfektionen werden primär durch Komplementsystem-Sensoren und CLRs detektiert. Die in Folge aktivierten Effektorzellen des angeborenen Immunsystems sind vor allem Neutrophile und Makrophagen. Ihre Rekrutierung wird durch das adaptierte Immunsystem, speziell durch TH17- und TH1- Zellen gefördert.

Wurminfektionen erfordern in erster Linie eine TH2-Zell-Antwort, die nach der Detektion von PAMPs der Würmer durch die Freisetzung von Typ-II-Zytokinen aktiviert wird. TH2-Zellen unterstützen einen Klassenwechsel zu IgE und rekrutieren Effektorzellen, vor allem eosinophile Granulozyten. IgE wird an die Oberfläche der eosinophilen Granulozyten, aber auch an Mastzellen und basophile Granulozyten gebunden, bewirkt eine Quervernetzung und aktiviert so die Freisetzung pro-entzündlicher und Helminthen-toxischer Substanzen.

Immunchemie

Die Immunchemie befasst sich mit den chemischen Grundlagen der Immunreaktionen und dem Aufbau beteiligter Strukturen wie Antikörpern und Antigenen. Zum Einsatz kommen dabei immunologische Arbeitstechniken wie etwa die Immunhistochemie, die Durchflusszytometrie oder Enzym-Immunoassays (ELISA).

Immungenetik

Die Immungenetik beschäftigt sich mit der genetischen Analyse von Molekülen, die für die Immunantwort von Bedeutung sind.

Immunpathologie und klinische Immunologie

Dieses Teilgebiet beschäftigt sich mit Störungen des Immunsystems. Dazu zählen zum Beispiel angeborene und erworbene Immundefekte, Autoimmundefekte, Allergien, Abstoßungsreaktionen in der Transplantationsmedizin oder Tumorerkrankungen.

Der Ausdruck Immunologie hat seinen Ursprung im Lateinischen und stammt von "immunis" ab, was so viel bedeutet wie "frei von Abgaben" beziehungsweise "frei von Steuern". Im römischen Reich wurden mit dem Begriff "Immunität" ursprünglich Personen betitelt, die keine Steuern bezahlen mussten. Später wurde die Bedeutung abgewandelt und das Wort für Personen verwendet, die gegen bestimmte Erkrankungen resistent waren. Dabei handelte es sich ursprünglich um Erfahrungswerte und Beobachtungen.

Voltaire beschrieb 1733, dass in China Schorf von Pocken zerrieben und eingeatmet wurde, was vor einer Infektion schützte. Dieses Phänomen wurde erstmals gezielt von dem englischen Arzt Edward Jenner ausgenutzt. 1798 beschrieb Jenner, dass der gezielte Kontakt zu den vergleichsweise harmlosen Kuhpocken vor einer Infektion mit den weitaus gefürchteteren menschlichen Pocken schützte. Damit legte er den Grundstein der Impfungen. Daran erinnert heute noch das englische Wort "vaccination" (Impfung), das sich vom lateinischen Wort "vacca" ableitet, was Kuh bedeutet.

Robert Koch und Louis Pasteur trugen mit dem Nachweis von Mikroorganismen, die Infektionen auslösen, ebenfalls zur Entwicklung der Immunologie bei. Aber erst Ende des 19. Jahrhunderts wurde die Immunologie als eigenständige Wissenschaft anerkannt, wozu maßgeblich Paul Ehrlich und Emil von Behring beitrugen. In den folgenden Jahren entwickelte sich das Feld der immunologischen Forschung weiter. 1901 entdeckte Karl Landsteiner die Blutgruppen, 1939 entwickelte Max Theiler den ersten Impfstoff gegen Gelbfieber, etwa 1961 gelang es Rodney Porter, die Struktur von Antikörpern zu entschlüsseln. 1975 beschrieben Georges Köhler und Cesar Milstein erstmals das Prinzip der Herstellung monoklonaler Antikörper und 10 Jahre später wurde erstmals ein monoklonaler Antikörper zur Therapie zugelassen. 2018 wurde der Nobelpreis für Medizin an zwei Immunologen und ihre gegen Krebs gerichtete Immuntherapie verliehen.

• Rink et al. , Immunologie für Einsteiger, 2. Auflage, 2018 Springer Spektrum
• Bröker et al. , Grundwissen Immunologie, 4. Auflage, 2019 Springer Spektrum
• Kayser et al. , Taschenlehrbuch Medizinische Mikrobiologie, 14. Auflage, 2022 Thieme