Dabrafenib

Die Summenformel von Dabrafenib ist C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂. Das Molekulargewicht beträgt 519,56 g/mol. Die Substanz wird über mehrere Zwischenstufen aus 3-Brom-2-fluorbenzoesäure, Methanol und anderen organischen Verbindungen synthetisiert. Als Arzneistoff verwendet wird Dabrafenibmesilat, ein Salz der Methylsulfonsäure (MSS).

Dabrafenib bindet selektiv an die Serin/Threonin-Kinase BRAF. Dieses Protoonkogen ist in mutierter Form bei einigen malignen Tumoren nachweisbar.

BRAF ist ein wichtiger Teil des MAP-Kinase-Signalwegs, der an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt ist. Mutierte Formen können eine Überaktivität des Signalwegs hervorrufen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zu Krebs führen kann. Durch die Bindung an das durch Mutation veränderte BRAF unterbricht Dabrafenib den onkogenen Signalweg. Dadurch werden von diesem Signalweg abhängige Transkriptionsfaktoren nicht mehr phosphoryliert und es kommt bei einer Vielzahl von Zielgenen zum Abbruch der Transkription. Im Ergebnis entsteht eine hemmende Wirkung auf die Proliferation der Tumorzellen, die sich klinisch als Regression manifestiert.^[2][1]

Dabrafenib ist gegen die BRAF-Varianten V600E, V600K und V600D wirksam.

Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 2 Stunden nach oraler Einnahme von Dabrafenib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 95%. Der Wirkstoff wird primär über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 10 Stunden.^[1]

• Monotherapie von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation
• Kombinationstherapie mit Trametinib bei erwachsenen Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation
• Kombinationstherapie mit Trametinib von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF-V600-Mutation ^[1]

Bevor Dabrafenib angewendet werden darf, muss eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden. Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneistoffs bei Patienten mit dem nicht-mutierten Protein sind nicht belegt.^[2]

Dabrafenib sind in Form von Hartkapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 oder 75 mg Dabrafenibmesilat zur oralen Applikation erhältlich.

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib beträgt zweimal täglich 150 mg. Das Arzneimittel wird mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen treten unter der Einnahme von Dabrafenib sehr häufig (≥ 1:10) oder häufig (≥ 1:100) auf:^[1]

• gutartige und bösartige Neubildungen: Papillom, Plattenepithelkarzinom, Seborrhoische Keratose, Basalzellkarzinom
• Stoffwechsel: verminderter Appetit, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• Nervensystem: Kopfschmerzen
• Atemwege: Husten
• Gastrointestinaltrakt: Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation
• Haut/ Unterzellgewebe: Hyperkeratose, Haarausfall, Exanthem, Hand-Fuß-Syndrom, Pruritus, Aktinische Keratose, Erythem
• Skelettmuskulatur: Arthralgie, Myalgie
• Allgemein: Fatigue, Pyrexie, Asthenie, Schüttelfrost, Grippeartige Symptome
• hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Da Dabrafenib ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4 ist, sollte die gleichzeitige Einnahme mit starken Induktoren dieser Enzyme vermieden werden. Mittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, wie zum Beispiel Protonenpumpenhemmer, können die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern. Dabrafenib ist ein Induktor der Enzyme bzw. Enzymgruppen CYP3A4, CYP2C und CYP2B6 und kann zu einem Wirkverlust zahlreicher Arzneimittel führen. Die Fachinformation enthält eine detailierte Auflistung aller Interaktionen von Dabrafenib.^[1]

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff

Dabrafenib ist in der EU seit 2013 zugelassen und wird durch Novartis vermarktet.^[3]

Ein Zusatznutzen einer Therapie mit Dabrafenib wird vom G-BA auf der Basis der vom IQWiG ausgewerteten Studienergebnisse wie folgt eingeordnet:^[4]

• nicht belegter Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie^[4]

Die Jahrestherapiekosten betragen pro Patient rund 140.000 €.^[4]