Erythropoetin

Chemisch gesehen ist humanes Erythropoetin ein Polypeptid aus 165 Aminosäuren. Die Molekülmasse beträgt etwa 34 kDa. Die Sekundärstruktur besteht aus vier α-Helices mit benachbarten Schleifen. Der Kohlenhydratanteil beträgt rund 40 % der gesamten Molekülmasse. Er setzt sich aus einer O-glykosidisch (Ser 126) und drei N-glykosidisch (Asn 24, Asn 38 und Asn 83) gebundenen Seitenketten zusammen.

Bei Erwachsenen wird Erythropoetin hauptsächlich, d.h. zu 85–90 %, in der Niere gebildet, und zwar in den peritubulären Fibroblasten ("Norn-Zellen").^[1][2] Von hier gelangt es auf dem Blutweg an seine Zielzellen im Knochenmark. Geringere Mengen (10 - 15 %) werden auch in den Leberzellen (Hepatozyten) synthetisiert. Umgekehrt ist das Verhältnis beim Fetus. Hier ist die Leber der primäre Ort der Erythropoetin-Synthese. Kurz nach der Geburt wird die Produktion jedoch reduziert.

Eine Erythropoetinsynthese findet in geringem Umfang auch in anderen Organen statt, u.a. im Gehirn, in der Gebärmutter, im Hoden, in Zellen der Haarfollikel und in der Milz. Im Gehirn produzieren Astrozyten und Neuronen EPO. Dieses stimuliert bei Hypoxie vermutlich die Proliferation neuronaler Stammzellen.^[3]

Der Stimulus für die Produktion von Erythropoetin ist eine verminderte Sauerstoffsättigung (Hypoxie) in den Nierenarterien. Sie führt zur Verlagerung der α-Untereinheit des "Hypoxie-induzierten Faktors" (HIF) vom Zytoplasma in den Zellkern der EPO-exprimierenden Zellen.

Im Zellkern bindet HIF-α an die zugehörige β-Untereinheit (HIF-β), wodurch das fertige Heterodimer HIF-1 entsteht. HIF-1 bindet an CREB und einen weiteren Transkriptionsfaktor, das EP300. Dadurch entsteht ein Komplex aus 3 Proteinkomponenten, der durch Bindung an das 3'-Ende des EPO-Gens die Transkription in die zugehörige mRNA einleitet. In den Ribosomen erfolgt schließlich die Translation in das Protein Erythropoetin.

Bei normaler Sauerstoffsättigung wird HIF2-α konstant an 2 Prolinresten hydroxyliert. Diese Modifikation führt zur Bindung an das VHL-Protein. Der neu entstandene Molekülkomplex wird dann durch Ubiquitinligasen markiert und in den Proteasomen abgebaut. Auf diese Weise wird die EPO-Transkription unterdrückt.

Das zur medikamentösen Therapie verwendete, rekombinante Erythropoetin wird gentechnisch hergestellt.

Nach der Ausschüttung in den Blutstrom bindet Erythropoetin im Knochenmark an Erythropoetin-Rezeptoren auf der Membranoberfläche von Erythroblasten. Dies führt zur Teilung und Reifung der Zellen.

Im Rahmen der erweiterten Anämiediagnostik kann der Erythropoetin-Spiegel bestimmt werden. Dies kommt zum Beispiel bei Dialysepatienten infrage. Zudem wird der Erythropoetin-Spiegel als Tumormarker zur Verlaufsbeurteilung bei Tumoren mit paraneoplastischer Erythropoetinbildung gemessen.

Für die Diagnostik wird 1 ml Serum benötigt.

Die normale Plasmakonzentration beträgt 5 bis 25 U/l.^[4]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Erniedrigte Erythropoetinspiegel finden sich insbesondere bei

• Niereninsuffizienz (renale Anämie)
• Polycythaemia vera (reaktive Erniedrigung des EPO-Spiegels)
• Dialyse
• Mangelernährung bzw. Hungerzustände
• Hypothyreose

Bei chronischen Entzündungen führen Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1 und TNF-alpha zu einer Hemmung der EPO-Bildung. Dies trägt zur Entstehung einer Anämie bei chronischer Erkrankung bei.^[5]

Erhöhte Erythropoetinspiegel finden sich unter anderem in folgenden Situationen:

• Physiologisch in der Schwangerschaft
• reaktiv bei vielen Anämieformen (Eisenmangel, Vitamin B12-, Folsäuremangel, hämolytische Anämie, Blutungsanämie)
• reaktiv bei Sauerstoffmangel aufgrund kardialer oder pulmonaler Insuffizienz – die Folge ist eine sekundäre Polyglobulie
• reaktiv bei ineffektiver Erythropoese im Rahmen myeloproliferativer Erkrankungen
• bei lokalem Sauerstoffmangel (Nierenzysten, Hydronephrose)
• Paraneoplastische EPO-Bildung bei einigen Tumoren (z.B. Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor, Leberzellkarzinom, Uterusfibromyom, Hämangioblastom)

Erythropoetin kann auch therapeutisch angewendet werden. Dabei werden verschiedene gentechnologisch hergestellte Erythropoetine unterschieden:

• Epoetin alfa (Erypo^®)
• Epoetin beta (Neorecormon^®)
• Epoetin delta (Dynepo^®)
• Epoetin zeta (Retacrit^®)

Weiterhin existiert ein gentechnologisches EPO-Analogon mit deutlich längerer Wirkdauer: Darbepoetin alfa (Aranesp^®)

Je nach Präparat ist eine subkutane oder eine intravenöse Applikation möglich.

Indikationen sind insbesondere:

• Renale Anämie
• Chemotherapie-induzierte Anämie bei nichtmyeloischen Malignomen
• Anämie als Folge antiviraler Therapie sowie bei HIV-Infektion
• Anämie bei Knochenmark-infiltrierenden hämatologischen Neoplasien (z.B. multiples Myelom, niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome)

Bei präoperativer Anämie kann Erythropoetin nach Abklärung der Anämieursache und unter Beachtung der Kontraindikationen eingesetzt werden; ein begleitender Eisenmangel soll behandelt werden.^[6] Weiterhin wird EPO missbräuchlich zur illegalen Leistungssteigerung (Doping) verwendet.

Darüber hinaus scheint Erythropoetin bei topischer Anwendung zusammen mit inflammatorischen Zytokinen und multipotenten Stammzellen die Wundheilung zu fördern und die Narbenbildung zu vermindern. Bei einer nekrotisierenden Skleritis des Auges stimuliert EPO die Angiogenese, verringert die Apoptose und kann so einem Fortschreiten der Skleritis entgegenwirken. Der Einsatz von EPO bei diesen Indikationen erfolgt zurzeit (2026) off-label.

In klinischen Studien wurde EPO zur Behandlung therapieresistenter Depressionen eingesetzt.^[7]

Eine häufige Nebenwirkung ist eine dosisabhängige Blutdruckerhöhung mit Kopfschmerzen. Bei Malignompatienten kann es zu vermehrten thromboembolischen Komplikationen kommen. In Einzelfällen können Antikörper gegen Erythropoetin vorliegen (pure red cell aplasia). Unter Epoetinen können schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse auftreten. Bei entsprechenden Verdachtszeichen ist die Behandlung sofort abzusetzen; nach einer epoetinassoziierten schweren Hautreaktion darf keine erneute Behandlung mit einem Epoetin erfolgen.^[8]

Ein Eisenmangel kann das Ansprechen auf Erythropoetin vermindern; der Eisenstatus soll vor und während der Behandlung überprüft und eine erforderliche Eisensubstitution indikationsgerecht durchgeführt werden (siehe Renale Anämie und Eisenmangel).^[9][10]

Die Gegenanzeigen sind präparate- und indikationsabhängig; insbesondere sind eine unkontrollierte Hypertonie, eine Überempfindlichkeit und eine unter Erythropoetintherapie aufgetretene pure red cell aplasia zu beachten (siehe Epoetin alfa und Epoetin beta).^[9][11]