Botulinumtoxin

Botulinumtoxin ist ein zweikettiges Protein mit einem Molekulargewicht von 150 kDa, dessen Aminosäuresequenz zu 30 bis 40 % mit der des Tetanustoxins identisch ist. Es wurden bislang 7 neurotoxische Serotypen identifiziert, die als Botulinumtoxin A, B, C, D, E, F und G bezeichnet werden. Das Protein besteht aus einer leichteren L-Kette von 50 kDa, die eine Bindungsstelle für Zink besitzt und einer schwereren H-Kette von 100 kDa, die sich weiter in ein H_N, H_c1 und H_c2 Segment unterteilen lässt. Botulinumtoxin wird durch 5-minütige Behandlung bei 100 °C inaktiviert.

Clostridium botulinum scheidet das Toxin als 900 kDa Proteinkomplex aus. Der Komplex besteht aus dem Botulinumtoxin (toxische Komponente) und weiteren Untereinheiten (nicht-toxische Komponente), die in agglutinierende und nicht-agglutinierende Proteine unterteilt werden können. Innerhalb des Komplexes ist das Toxin vor den extremen pH-Bedingungen und Proteasen im Gastrointestinaltrakt geschützt und kann nur so seine toxische Wirkung im Körper entfalten.^[1]

Botulinumtoxin hemmt die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin. Der genaue Wirkmechanismus ist komplex. Die H- und L- Kette des Toxins haben dabei eine unterschiedliche funktionelle Bedeutung. Der eigentliche Träger der toxischen Wirkung ist die L-Kette, die H-Kette dient nur als "Schleusersubstanz".

Die C-terminale Region der H-Kette bindet an bestimmte Oberflächenmoleküle (Ganglioside) auf der präsynaptischen Nervenzellmembran. Die Bindung induziert die Aufnahme des Toxins in die Zelle über Endozytose. Die H-Kette bildet anschließend in den endozytotischen Vesikeln einen Kanal in der Membran aus, durch den die L-Kette in das Axoplasma transloziert wird. Die L-Kette wirkt hier als Zink-abhängige Endopeptidase und bewirkt die Spaltung von 3 Proteinen (Proteolyse), die an der Bildung des so genannten SNARE-Komplexes beteiligt sind: Synaptobrevin, SNAP-25 und Syntaxin. Dadurch wird die präsynaptische Vesikelfusion mit der Zellmembran und die Exozytose von Acetylcholin in den synaptischen Spalt blockiert. Die neuromuskuläre Transmission ist solange unterbrochen, bis die Proteine neu synthetisiert sind.

Botulinumtoxin ist aufgrund der Substratspezifität der Endopeptidase hoch toxisch. Die für den Menschen letale Dosis unterscheidet sich stark nach Applikationsweg: Parenteral (intravenös/intramuskulär) liegt sie bei etwa 1 bis 2 ng/kgKG, inhalativ bei etwa 3 bis 10 ng/kgKG. Oral ist die letale Dosis aufgrund der geringen gastrointestinalen Resorption um etwa 2 bis 3 Zehnerpotenzen höher und liegt bei ca. 1 µg/kgKG.^[2] Bei einer Vergiftung kommt es in der Regel nach 18 bis 36 Stunden zu einer breiten Palette an Vergiftungserscheinungen, die man unter dem Begriff Botulismus zusammenfasst. Sie betreffen vor allem die Muskulatur und das autonome Nervensystem:

• Muskulatur
  • Proximal betonte Schwäche der Skelettmuskulatur
  • Dysphagie
  • Achalasie
  • Dysarthrie (Sprechstörung)
  • Ptosis
  • Herabgesetzte Sehnenreflexe
• Autonomes Nervensystem
  • Bradykardie
  • Hypotonie
  • Harnretention
  • Obstipation, aber auch Diarrhoe
  • Dilatierte Pupillen
  • Akkommodationsstörungen
  • Hypohidrosis

Botulinumtoxin Typ A^[3] und B^[4] werden zur symptomatischen Behandlung bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt:

Botulinumtoxin Typ A ist indiziert bei:

• fokaler Spastizität
  • des Fußgelenkes und des Fußes bei gehfähigen Patienten mit infantiler Zerebralparese, die zwei Jahre oder älter sind, in Kombination mit einer Rehabilitationstherapie
  • des Handgelenkes und der Hand sowie des Fußgelenkes und des Fußes bei erwachsenen Schlaganfallpatienten
• Blepharospasmus, hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien
• chronischer Migräne^[5][6]
• chronischer Sialorrhoe (Hypersalivation) aufgrund neurologischer Erkrankungen bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 12 kg, mittels Injektion in die Glandulae parotideae und submandibulares^[7]

Botulinumtoxin Typ A und Typ B sind indiziert bei:

• zervikaler Dystonie (Torticollis spasmodicus)

Botulinumtoxin Typ A ist indiziert bei:

• idiopathischer überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, imperativem Harndrang und Pollakisurie bei erwachsenen Patienten.
• Harninkontinenz bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperaktivität bei neurogener Blase infolge einer stabilen subzervikalen Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose.

Botulinumtoxin Typ A ist indiziert bei:

• starker, fortbestehender primärer Hyperhidrosis axillaris

• Adipositas - intragastrale Applikation (sogenanntes "Magen-Botox" in die Muskulatur des Magenpförtners) zur Gewichtsreduktion^[8][9]; bei Magenwandbehandlungen wird eine wesentlich höhere Dosis appliziert als etwa gegen Falten im Gesicht; es besteht eine besondere Gefährdung durch toxische systemische Wirkungen.^[10]
• Analfissur^[11]
• Bruxismus
• Epicondylitis lateralis humeri (Tennisarm)^[12]
• Strabismus u.a. Augenkrankheiten^[13]
• Vaginismus^[14]

Der in der Öffentlichkeit bekannteste Einsatz ist die Injektion in die Gesichtshaut zur Lähmung der mimischen Muskulatur im Rahmen der Faltenbehandlung. Hier wird Botulinumtoxin in der Regel intramuskulär oder subkutan in das Gewebe der Stirn-, Augen-, Mund- und Halsregion injiziert.^[15]

Zur Kinetik des Toxins sind keine Daten verfügbar. Die Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt ist gering. Wirkungseintritt und Wirkungsdauer sind individuell sehr unterschiedlich.

Botulinumtoxin steht in Form von Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intramuskulären Anwendung zur Verfügung.

Die Dosierung richtet sich nach der speziellen Indikation.

Die bei der Behandlung mit Botulinumtoxin auftretenden Nebenwirkungen variieren je nach Indikation und Körperstelle der Injektion. Eine detaillierte Aufführung der verschiedenen Nebenwirkungen und ihrer Häufigkeit ist der Fachinformation zu entnehmen.

Die systemischen Nebenwirkungen entsprechen den Vergiftungserscheinungen (Botulismus) und treten in der Regel innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und können, obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger andauern.

Lokale Nebenwirkungen der Injektion können beispielsweise Schmerzen, Parästhesien, Schwellungen oder Hämatome im Bereich der Injektionsstelle sein.^[3]

Die Wirkung von Botulinumtoxin kann durch Aminoglykosidantibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z.B. neuromuskuläre Blocker), verstärkt werden.^[3]

• Überempfindlichkeit gegen Botulinumtoxin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Infektionen an den vorgesehenen Injektionsstellen

Die Anwendung von Botulinumtoxin darf in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nur bei zwingender Indikation angewendet werden und wird während der Stillzeit nicht empfohlen.^[3]

Bei einer retrospektiven Analyse von Schwangerschaften im Zeitraum von 1990 bis 2018 konnte bei Frauen, die ≤ 3 Monate vor oder während einer Schwangerschaft mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, kein Unterschied bei der Prävalenz schwerer fetaler Defekte bei Lebendgeburten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung festgestellt werden.^[16]

Im Rahmen sogenannter "Botox-Partys"^[17] kann es durch Fehlanwendung zu Vergiftungserscheinungen (Botulismus) kommen.^[18]

Alle Präparate, die Botulinumtoxin enthalten, sind verschreibungspflichtig.

• M03AX21 - Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel - Botulinumtoxin Typ A
• M03AX22 - Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel - Botulinumtoxin Typ B

• DrugBank - Botulinum Toxins, abgerufen am 16.03.2023
• PharmaWiki - Botulinumtoxin, abgerufen am 16.03.2023
• Drugs.com - Botox Prescribing Information, abgerufen am 16.03.2023