Schwere kutane Arzneimittelreaktion
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LoslegenSynonym: schwere Hautarzneimittelreaktion
Englisch: severe cutaneous adverse reaction, SCAR
Definition
Als schwere kutane Arzneimittelreaktion, kurz SCAR, bezeichnet man eine Gruppe lebensbedrohlicher, immunvermittelter Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Schleimhäute, die durch Arzneimittel ausgelöst werden. Sie gehen mit einer erheblichen Morbidität und/oder Mortalität einher.[1]
Vertreter
Zum Spektrum der SCARs gehören:
- Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)
- Toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom)
- DRESS-Syndrom, auch als Drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS) bezeichnet
- Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
- Generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem (GBFDE)
SJS und TEN werden als Ausprägungen desselben Krankheitsbildes betrachtet und nach dem prozentualen Anteil der betroffenen Körperoberfläche unterschieden: SJS < 10 %, Übergangsform 10–30 %, TEN > 30 % Körperoberfläche.
Epidemiologie
SCARs sind insgesamt selten, aber potenziell fatal. Die Inzidenz von SJS/TEN wird auf etwa 2 bis 7 Fälle pro Million Einwohner und Jahr geschätzt. Das DRESS-Syndrom tritt bei etwa 1 von 1.000 bis 1 von 10.000 Expositionen gegenüber auslösenden Substanzen auf. Insgesamt sind etwa 2 % aller stationär aufgenommenen Patienten von schweren Arzneimittelreaktionen der Haut betroffen.[2]
Die Mortalität ist erheblich. Bei TEN beträgt sie bis zu 30–50 %, beim DRESS-Syndrom ca. 10 %.[1]
Ätiologie
Die auslösenden Arzneimittel sind mit unterschiedlichen SCAR-Entitäten assoziiert:
| SCAR-Entität | Häufige Auslöser |
|---|---|
| SJS/TEN | Allopurinol, Carbamazepin, Lamotrigin, Cotrimoxazol, Phenytoin, nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) |
| DRESS/DiHS | Aromatische Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin), Allopurinol, Sulfonamide, Vancomycin, Minocyclin |
| AGEP | Beta-Laktam-Antibiotika, Makrolide, Diltiazem, Hydroxychloroquin, Terbinafin |
| GBFDE | Cotrimoxazol, Tetracycline, Fluconazol, NSAR |
Seltenere Auslöser sind Impfungen oder iodhaltige Kontrastmittel.[3]
Pathogenese
SCARs beruhen auf einer verzögerten, T-Zell-vermittelten Immunreaktion (Typ-IV-Hypersensitivität). Die Pathogenese ist für die einzelnen Entitäten unterschiedlich, folgt jedoch gemeinsamen Grundprinzipien:[4]
- Ein Arzneimittel oder sein Metabolit bindet – direkt oder über ein Hapten – an HLA-Moleküle oder T-Zell-Rezeptoren.
- Dies führt zur Aktivierung spezifischer T-Zell-Subpopulationen: Bei SJS/TEN dominieren zytotoxische CD8+-T-Zellen, die über Granzym B, Perforin, Fas-Ligand und Granulysin die Apoptose von Keratinozyten induzieren; bei DRESS stehen CD4+-T-Zellen und Eosinophile im Vordergrund; bei AGEP werden neutrophile Granulozyten durch IL-8 und IL-17 rekrutiert.
Genetik
Bestimmte HLA-Allele sind stark mit spezifischen Arzneimittel-SCAR-Kombinationen assoziiert:
- HLA-B*57:01 – Abacavir-assoziiertes DRESS/SJS; in Großbritannien für alle Patienten vor Therapiebeginn obligatorisch getestet
- HLA-B*15:02 – Carbamazepin-assoziiertes SJS/TEN; vor allem in Südostasien relevant
- HLA-B*58:01 – Allopurinol-assoziiertes SJS/TEN und DRESS; in mehreren asiatischen Ländern ist das Screening vor Therapiebeginn Standard
Zusätzlich spielen Polymorphismen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen sowie virale Reaktivierungen (v. a. HHV-6, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus) – besonders beim DRESS-Syndrom – eine pathogenetische Rolle.[1][4]
Klinisches Bild
Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische epidermale Nekrolyse
SJS und TEN beginnen typischerweise 1–3 Wochen nach Erstexposition mit dem auslösenden Arzneimittel (oder kürzer bei Reexposition) mit Prodromi wie Fieber, Abgeschlagenheit, Konjunktivitis und Schmerzen an den Schleimhäuten. Es folgt ein erythematöses, makulöses Exanthem, das sich zu schmerzhaften Blasen und großflächigen Epithelablösungen entwickelt. Das Nikolski-Zeichen ist positiv. Schleimhäute (Mund, Augen, Genitale) sind nahezu immer beteiligt. Zu den gefürchteten Komplikationen gehören Sepsis, Pneumonie, Nierenversagen und schwere Augenschäden (Symblepharon, Erblindung).[5]
DRESS-Syndrom
Das DRESS-Syndrom ist durch das charakteristische Auftreten 2–6 Wochen nach Therapiebeginn gekennzeichnet. Das klinische Bild umfasst ein morbilliformes Exanthem, hohes Fieber, Lymphadenopathie sowie hämatologische Veränderungen (Eosinophilie, atypische Lymphozyten) und Organbeteiligungen (Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis). Langzeitfolgen umfassen Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Hashimoto-Thyreoiditis und systemischen Lupus erythematodes.[6]
AGEP
Die AGEP ist durch einen raschen Beginn (typischerweise < 48 Stunden nach Arzneimittelexposition), flächige Erytheme und das Aufschießen zahlreicher kleiner, steriler, nicht-follikulärer Pusteln charakterisiert. Fieber und Leukozytose mit Neutrophilie sind typisch. Die Erkrankung ist selbstlimitierend und bildet sich nach Absetzen des auslösenden Agens innerhalb von 1–2 Wochen zurück.[3]
Generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem
Das GBFDE ist eine schwere Form des fixen Arzneimittelexanthems, bei der sich bei Re-Exposition großflächige Blasen und Erosionen an identischen Körperstellen entwickeln. Im Gegensatz zu SJS/TEN fehlt die systemische Beteiligung meist.[5]
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt primär klinisch. Ergänzend werden eingesetzt:
- Histologische Untersuchung einer Hautbiopsie (Differenzierung der SCAR-Entitäten)
- Labor: Blutbild (Eosinophilie bei DRESS, Neutrophilie bei AGEP), Transaminasen, Kreatinin, CRP
- HLA-Typisierung zur Risikoabschätzung und retrospektiven Kausalitätszuordnung
- Lymphozytentransformationstest (LTT) und Patch-Test zur In-vitro- bzw. In-vivo-Testung bei DRESS und AGEP (nach Ausheilung)
- Augenärztliche Untersuchung bei Verdacht auf okuläre Beteiligung (SJS/TEN)[7]
Bei DRESS können nach klinischer Besserung Rezidive oder Organdysfunktionen auftreten – eine engmaschige Nachsorge über mehrere Monate ist obligat.
Diagnosekriterien
Für die Diagnosestellung und Klassifikation von SCARs stehen validierte Scores und Konsensuskriterien zur Verfügung:
- SJS/TEN: Die Diagnose erfolgt primär klinisch anhand der charakteristischen Haut- und Schleimhautläsionen sowie des Ausmaßes der epidermalen Ablösung. Zur Schweregradeinteilung wird der SCORTEN-Score verwendet, der Alter, Herzfrequenz, Malignomstatus, betroffene Körperoberfläche, Harnstoff, Glukose und Bikarbonat berücksichtigt.
- DRESS-Syndrom: Zur Diagnosesicherung werden häufig die RegiSCAR-Kriterien herangezogen. Diese berücksichtigen unter anderem Fieber, Lymphadenopathie, Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Organbeteiligungen, Hautbefund und den Krankheitsverlauf. Anhand der erreichten Punktzahl erfolgt die Einteilung in „kein“, „mögliches“, „wahrscheinliches“ oder „definitives“ DRESS-Syndrom.
- AGEP: Die Diagnose kann mithilfe der EuroSCAR-Kriterien gestellt werden. Berücksichtigt werden Morphologie und Verteilung der Pusteln, Fieber, Neutrophilie, histopathologische Befunde sowie der zeitliche Zusammenhang mit einer Arzneimittelexposition.
- GBFDE: Die Diagnose basiert auf dem charakteristischen klinischen Bild mit Rezidiven an identischen Hautarealen nach Re-Exposition gegenüber dem auslösenden Arzneimittel. Histopathologische Befunde und der zeitliche Zusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme unterstützen die Diagnosestellung.
Therapie
Allgemeinmaßnahmen
Das sofortige Absetzen des vermutlich auslösenden Arzneimittels ist in allen SCAR-Entitäten die wichtigste therapeutische Maßnahme. Bei SJS/TEN ist eine intensivmedizinische Behandlung (idealerweise in einem Brandverletztenzentrum) erforderlich, mit Wundversorgung, Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement sowie Schmerztherapie.[2]
Spezifische Therapie
Die spezifische immunmodulatorische Therapie ist je nach SCAR-Entität unterschiedlich:
- SJS/TEN: Ciclosporin A (erste Wahl bei frühem Einsatz), alternativ intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder TNF-α-Inhibitoren (z.B. Etanercept); der Einsatz systemischer Kortikosteroide ist umstritten
- DRESS: Systemische Kortikosteroide bleiben die Erstlinientherapie. Bei schwerem Verlauf oder refraktären Fällen sind Ciclosporin A, IVIG, Mycophenolatmofetil oder Rituximab beschrieben
- AGEP: In der Regel selbstlimitierend. Bei ausgeprägtem Befund topische Kortikosteroide und supportive Maßnahmen.
- GBFDE: Supportive Wundversorgung und konsequentes Meiden des Auslösers[8][1]
Prävention
In mehreren Ländern (Taiwan, Hongkong, Singapur, Thailand, Malaysia) ist das HLA-B*15:02-Screening vor Carbamazepin-Verschreibung gesetzlich vorgeschrieben; in Großbritannien das HLA-B*57:01-Screening vor Abacavir-Gabe. Diese Maßnahmen haben die Inzidenz der jeweiligen SCAR-Fälle deutlich reduziert.[4]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Hung SI et al. Severe cutaneous adverse reactions. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):30.
- ↑ 2,0 2,1 Zhang J et al. Current Perspectives on Severe Drug Eruption. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;61(3):282-298.
- ↑ 3,0 3,1 Parisi R et al. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Clinical Features, Differential Diagnosis, and Management. Am J Clin Dermatol. 2023;24(4):557-575.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Gibson A et al. Updates on the immunopathology and genomics of severe cutaneous adverse drug reactions. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(2):289-300.
- ↑ 5,0 5,1 Mockenhaupt M. Bullous Drug Reactions. Acta Derm Venereol. 2020;100(5):adv00057.
- ↑ Wei BM et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Part I. J Am Acad Dermatol. 2023;90(5):885-908.
- ↑ Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M. Making a diagnosis in severe cutaneous drug hypersensitivity reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019;19(4):283-293.
- ↑ Wei BM et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Part II diagnosis and management. J Am Acad Dermatol. 2023;90(5):911-926.