Galaktosämie Typ 1

Die Prävalenz der klassischen Galaktosämie beträgt ca. 1/40.000 mit regionalen Unterschieden.

Die klassische Galaktosämie wird durch homozygote oder compound-heterozygote Mutationen im GALT-Gen verursacht, das auf Chromosom 9 (Genlokus 9p13) lokalisiert ist. Das Gen kodiert für das Enzym Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT). Die häufigsten Mutationen in Deutschland sind p.Q188R und p.K285N (70-90 % d.F.).

Noch häufiger ist ein Allel, das eine Deletion im Promotorbereich des Gens trägt und mit dem Polymorphismus p.N314D assoziiert ist. Es kodiert für ein Enzym mit nur leicht verminderter Aktivität, das als Duarte-D2-Variante bezeichnet wird. Ungefähr 5-6 % der Normalbevölkerung sind heterozygote Träger mit ca. 75 % der normalen Enzymaktivität. Homozygote Träger (D2/D2) zeigen eine Aktivität von 50 %. Bei dieser benignen Variante ist i.d.R. keine Therapie notwendig. Trotzdem empfehlen einige Zentren eine Galaktoserestriktion für einige Monate.

Bei praktisch völligem Fehlen der GALT-Aktivität kann Galaktose-1-Phosphat nicht weiter verstoffwechselt werden: Die Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase überträgt physiologisch eine Uridylgruppe von UDP-Glukose auf Galaktose-1-Phosphat, wodurch Glukose-1-Phosphat und UDP-Galaktose entstehen. Bei Enzymmangel reichert sich Galaktose-1-Phosphat an. Die Folge ist eine Schädigung von Leber, Niere, Gehirn, Ovar und Augenlinse, wobei die genaue Ursache für die Organschäden nicht endgültig geklärt ist. Vermutet wird eine Akkumulation von Metaboliten wie Galaktitol, Galaktonat, Galaktosamin und Galaktose-1-Phosphat mit der Folge des "trappings" von Phosphat und der Verarmung an ATP, einer Hemmung von Enzymen des Glukosestoffwechsels sowie einer gestörten Glykosylierung und Galaktosylierung von Proteinen.

Patienten mit klassischer Galaktosämie sind bei Geburt meist unauffällig und entwickeln erst in den ersten beiden Lebenswochen Symptome. Sie zeigen einen progredienten, oft lebensbedrohlichen Verlauf. Die Krankheitszeichen treten mit der Zufuhr von Laktose auf. Die ersten Symptome sind:

• Gewichtsverlust
• Muskelhypotonie
• Erbrechen, Diarrhö
• Hypoglykämie
• Trinkschwäche
• Hepatosplenomegalie
• Neugeborenenkrämpfe
• Lethargie
• akutes Leberversagen mit Ikterus, Gerinnungsstörungen und Purpura

Weiterhin besteht ein erhöhtes Risiko einer neonatalen Infektion mit Escherichia coli (z.B. Meningitis). Das Bild kann daher einer Sepsis ähneln. Parallel kann sich eine Katarakt entwickeln.

Zu den Langzeitfolgen, die durch eine galaktosereduzierte Ernährung nur begrenzt vermeidbar sind, gehören eine mäßiggradige Retardierung (v.a. Sprachstörungen) und bei Mädchen ein hypergonadotroper Hypogonadismus mit Infertilität (POF-Syndrom). Die Pubertätsentwicklung und Fertilität bei Jungen ist vermutlich normal.^[1]

Die Erkrankung kann im Neugeborenenscreening (3. Lebenstag) erfasst werden. Dabei wird ein Tropfen Blut an der Ferse entnommen und die Galaktosekonzentration bestimmt (Beutler-Test). Bei der klassischen Galaktosämie steigt die Galaktosekonzentration im Blut beim Neugeborenen und beim älteren Kind nach Genuss von Milch bis auf über 10 mg/dl an.

Aufgrund des Leberschadens finden sich erhöhte Transaminasen, eine Hyperbilirubinämie, eine Hypalbuminämie, gestörte Gerinnungsparameter und erhöhte Konzentrationen bestimmter Aminosäuren im Plasma (Phenylalanin, Tyrosin, Methionin).

Die tubuläre Nierenschädigung zeigt sich als renales Fanconi-Syndrom mit Hyperaminoazidurie, Glukosurie, Proteinurie und metabolischer Azidose (Bikarbonatverlust). Dabei kommt es auch zur Ausscheidung von Galaktose im Urin, was zu einer positiven Reduktionsprobe führt.

Die Diagnose wird durch die Messung der GALT-Aktivität in Erythrozyten, den Nachweis der erhöhten Spiegel von Galaktose und Galaktose-1-Phosphat und ggf. eine molekulargenetische Analyse gesichert. Bis zum 3. Lebensjahr muss alle 6 Monate, danach jährlich eine Spaltlampenuntersuchung der Augen durchgeführt werden.

Zu den Differentialdiagnosen der klassischen Galaktosämie zählen alle Krankheiten, die sich als neonatales Leberversagen oder schwere Cholestase manifestieren. Dazu zählen insbesondere konnatale und erworbene Infektionen, eine neonatale Hämochromatose oder andere Stoffwechselerkrankungen (z.B. Tyrosinämie).

Bereits bei Verdacht einer klassischen Galaktosämie muss auf eine laktosefreie, galaktosearme Ernährung umgestellt werden. Nach Diagnosestellung erfolgt eine lebenslange Ernährungsumstellung. Möglich ist eine parenterale oder orale galaktosearme Ernährung mit laktosefreier Formelnahrung, i.d.R. mit einem auf Sojabasis aufbauenden Präparat. Viele Elementarnahrungen enthalten Spuren von Galaktose, die vermieden werden sollten. Jedoch ist eine absolut galaktosefreie Ernährung praktisch dauerhaft nicht möglich, da Galaktose auch endogen aus Glukose gebildet wird.^[2] Galaktose kommt vorrangig als Bestandteil der Laktose in Milch und Milchprodukten vor. Bei handelsüblicher "laktosefreier Milch" ist die Laktose nur in Galaktose und Glukose gespalten worden (für Patienten mit Laktoseintoleranz). Diese Milchprodukte eignen sich nicht für Galaktosämiepatienten. In Hülsenfrüchten (z.B. Nüsse, Erbsen) sind Raffinose und Stachyose enthalten, die von Bakterien der Darmflora in Galaktose zersetzt werden können. In Obst und Gemüse kann Galaktose in freier Form vorkommen, die später jedoch toleriert wird, da sie unter der Menge der endogen produzierten Galaktose liegt. Weiterhin ist auf eine ausreichende Calciumaufnahme zur Verhinderung einer Osteoporose zu achten.

Bei Mädchen wird ab dem 9. Lebensjahr eine endokrinologische Betreuung und eine rechtzeitige Hormonsubstitution (anfangs Östrogentherapie, nach Abschluss der Brust- und Uterusentwicklung Kombinationsbehandlung) eingeleitet.

Die Prognose ist abhängig vom Zeitpunkt der Diagnose und Beginn der Ernährungsumstellung. Die endogene Produktion von Galaktose-1-Phosphat ist vermutlich ursächlich für zerebrale Schäden, Sprachentwicklungsverzögerungen, Störungen der Feinmotorik und hypergonadotropen Hypogonadismus, trotz Einhaltung der Diät.