Endometriumkarzinom

Die Inzidenz beträgt in Deutschland jährlich etwa 11.000 Neuerkrankungen. Damit ist das Endometriumkarzinom das fünfthäufigste Malignom der Frau (4,8 % aller weiblichen Malignome). Die rohe Inzidenz liegt bei etwa 25,7–26,6/100.000 Frauen pro Jahr, die altersstandardisierte Rate bei etwa 15–16/100.000.^[1] Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren, der Altersgipfel zwischen dem 70. und 84. Lebensjahr. Das Lebenszeitrisiko, in Deutschland an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, beträgt 1,9 %.^[1]

Endogene Risikofaktoren sind:

• Adipositas – das Risiko steigt mit dem BMI
• Diabetes mellitus
• frühe Menarche
• späte Menopause
• niedrige Parität
• polyendokrines metabolisches Ovarialsyndrom (PMOS)
• östrogenproduzierende Tumoren
• genetische Varianten (Mismatch-Reparatur-Defekte, z.B. HNPCC)

Exogene Risikofaktoren sind:

• nicht zyklische alleinige Östrogenersatztherapie
• Tamoxifentherapie
• eine vorausgegangene Strahlentherapie

Die meisten Risikofaktoren führen zu einer langjährigen Östrogenexposition des Endometriums und fördern dadurch die Entwicklung endometrialer Hyperplasien und Karzinome. Genaue Aussagen zum individuellen Krebsrisiko lassen sich aus den o.a. Faktoren allein nicht ableiten.

Folgende Faktoren sind mit einem reduzierten Risiko assoziiert:^[1]

• körperliche Ausdaueraktivität
• Intrauterinpessar-Anwendung: insbesondere Levonorgestrel-IUP, auch Kupfer-IUP
• Endometriumablation
• Statintherapie
• Bariatrische Chirurgie bei Adipositas
• Bisphosphonattherapie bei Osteoporose
• Spätes Menarchealter
• Spätes Alter bei Geburt des letzten Kindes
• Kombinierte Hormonersatztherapie mit konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat als Gestagen
• Einnahme oraler Kontrazeptiva (risikoreduzierende Wirkung abhängig von Einnahmedauer)
• Zunehmende Parität (Frauen mit voll ausgetragener Schwangerschaft haben ein geringeres relatives Risiko als Nulliparae, das absolute Risiko wird in geringerem Maß beeinflusst, protektiver Effekt nimmt mit Zahl der Schwangerschaften zu)

Zigarettenrauchen ist paradoxerweise mit einem reduzierten Risiko für das Endometriumkarzinom assoziiert. Als Mechanismen werden ein antiöstrogener Effekt, ein früheres Menopausenalter sowie ein niedrigerer BMI bei Raucherinnen diskutiert.^[2] Dies rechtfertigt allerdings keine Empfehlung zum Rauchen. Das massiv erhöhte Risiko für Lungenkarzinom, KHK, COPD und weitere Malignome überwiegt.

Meist geht das Endometriumkarzinom vom Fundus uteri aus. Man unterscheidet ein exophytisches Wachstum von einem endophytischen Wachstum. Beim exophytischen Wachstum wächst der Tumor in Richtung Uteruslumen. Beim endophytischen Wachstum wächst der Tumor in die Uterusmuskulatur hinein.

Ist der Tumor im unteren Teil des Korpus bzw. am Isthmus uteri lokalisiert, ist ein Einwachsen in die Zervix möglich. Mit Verlegung des Zervixkanals kann es dann zu einer blutgefüllten Hämatometra oder einer infizierten Pyometra kommen. Eine kontinuierliche Ausbreitung kann außerdem in die Parametrien, die Vagina und pelvinen Lymphknoten erfolgen. Darüber hinaus sieht man bei fortgeschrittenen Tumoren häufig eine hämatogene Streuung in Lunge, Leber oder Knochen.

Pathohistologisch handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um Adenokarzinome der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium). Die überwiegende Mehrheit (~80 %) sind endometrioide Karzinome, gefolgt von serösen (3–10 %), klarzelligen (2–3 %) Endometriumkarzinomen sowie dem Karzinosarkom (2 %). Undifferenzierte und dedifferenzierte Endometriumkarzinome sind mit <1  % selten.^[1]

Traditionell wurden zwei Typen unterschieden und diese Einteilung hat weiterhin edukativen Wert:

• das östrogenabhängige Typ-I-Endometriumkarzinom: Entstehung aus hyperplastischem Endometrium, endometrioid, günstige Prognose
• das östrogenunabhängige Typ-II-Endometriumkarzinom: Entstehung aus atrophischem Endometrium, häufig serös oder klarzellig, ungünstige Prognose

Aufgrund unzureichender Korrelation zwischen Histomorphologie und den zugrundeliegenden pathogenetisch bedeutsamen Veränderungen ist das binäre Modell durch eine molekulare Klassifikation abgelöst worden.^[1] Inzwischen wird eine molekularbiologische Subtypisierung nach der TCGA-Klassifikation (The Cancer Genome Atlas) empfohlen, die vier Gruppen umfasst:^[3]

• Polymerase-Epsilon-Ultramutation (POLEmut)
• Mismatch-Reparatur-defizient (MMR-defizient, MMRd, MSI-high)
• p53-aberrant (p53abn), entspricht oft dem serösen Typ
• No Specific Molecular Profile (NSMP), eine heterogene Gruppe ohne spezifisches molekulares Profil

Karzinosarkome (maligne Müllersche Mischtumore) werden molekularpathologisch als Endometriumkarzinome mit epithelial-mesenchymaler Transformation eingestuft und gehören in der ESGO/ESTRO/ESP-Risikoklassifikation der Hochrisikogruppe an.^[1]

Bei gleichzeitigem Vorliegen mehrerer molekularer Veränderungen (sog. „multiple classifiers") richtet sich die Einordnung nach der klinisch dominierenden Klasse.^[1]

Bei gynäkologischen Tumoren gibt es neben der TNM-Klassifikation auch die FIGO-Klassifikation.

In beiden Klassifikationen unterscheidet man vier Stadien, T1 bis T4 bzw. I bis IV. In jedem Stadium gibt es Untereinteilungen, die die Eindringtiefe ins Gewebe beschreiben:

• Stadium T1/I: Tumor beschränkt sich auf das Corpus uteri
• Stadium T2/II: Tumor infiltriert die Cervix uteri
• Stadium T3/III: lokale Ausbreitung über den Uterus hinaus
• Stadium T4/IV: Ausbreitung über das kleine Becken bzw. in angrenzende Organe (Harnblase, Darm)

Die FIGO-Klassifikation 2023 integriert zusätzlich molekulare Marker in die Stadienbestimmung und wird als Teil der Information zum Tumorrisiko angegeben.^[1]

Das wichtigste Symptom ist die abnorme uterine Blutung (AUB). Menorrhagien und Metrorrhagien in der Prämenopause sowie jede Blutung in der Postmenopause sind verdächtig auf ein Endometriumkarzinom. Jedes fünfte Karzinom ist symptomlos und wird zufällig bei Eingriffen aus anderen Indikationen entdeckt. In fortgeschritteneren Stadien weisen uteriner Fluor und Schmerzen auf eine Pyo- oder Hämatometra hin.

Zur Abklärung sind folgende Untersuchungen notwendig:

• Gynäkologische Untersuchung zur Abklärung, ob die Blutung aus dem Uterus kommt
• Transvaginale Sonographie zur Beurteilung des Endometriums und zum Ausschluss weiterer pathologischer Prozesse im Bereich des kleinen Beckens
  • bei asymptomatischen postmenopausalen Frauen mit einer sonographisch gemessenen Endometriumdicke ≥ 10 mm als Zufallsbefund wird eine histologische Abklärung empfohlen.^[1]
• Hysteroskopie in Kombination mit fraktionierter Abrasio als Goldstandard der Diagnosesicherung, mit anschließender histopathologischer Aufarbeitung einschließlich immunhistochemischer und molekularpathologischer Basisdiagnostik:^[1]
  • MSI/dMMR-Testung
  • p53-Immunhistochemie
  • POLE-Mutationsanalyse (Exonuklease-Domäne, Exone 9–14)
  • Östrogenrezeptor (ER)/Progesteronrezeptor (PR) optional bei differenzialdiagnostischer Relevanz
  • HER2-Status bei allen serösen Karzinomen im primär fortgeschrittenen oder rezidivierten Stadium
  • L1CAM zur Risikostratifikation

Die molekularbiologische Zuordnung nach der TCGA-Klassifikation ist für die Therapieplanung und Prognoseeinschätzung relevant. Die präoperative MRT des Beckens mit Kontrastmittel dient der Dokumentation, Operationsplanung und FIGO-Stadiendifferenzierung. Die endgültige lokoregionäre Stadieneinteilung erfolgt operativ-histologisch.^[1]

Es stehen zwei grundlegende Konzepte zur Verfügung:

• operative Behandlung (Standard)
• primäre Strahlentherapie bei Inoperabilität

Die Grundlage der operativen Therapie ist die totale Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie. Klinisch oder bildgebend vergrößerte Lymphknoten sollen unabhängig von der Risikoklasse entfernt werden.^[1] Die Indikation zur Sentinel-Lymphknotenbiopsie und systematischen Lymphonodektomie richtet sich nach der ESGO/ESTRO/ESP-Risikoklassifikation.^[1]

Bei Nachweis von Makro- oder Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten soll keine pelvine Komplettierungs-Lymphadenektomie durchgeführt werden, da diese die Indikation und Auswahl der adjuvanten Therapie nicht ändert. Eine paraaortale Komplettierungs-Lymphadenektomie kann nach Aufklärung über den fraglichen therapeutischen Mehrwert erfolgen.^[1]

Die laparoskopische oder robotisch-assistierte Hysterektomie soll bei Low-, Intermediate- und High-intermediate-risk-Karzinomen im vermuteten Frühstadium durchgeführt werden. Bei High-risk-Karzinomen sollte ebenfalls ein minimalinvasives Verfahren angestrebt werden.^[1]

Die adjuvante Therapie richtet sich nach der ESGO/ESTRO/ESP-Risikoklassifikation, die klassische histopathologische und molekulare Prognosemarker integriert:^[1]

Bei perkutaner Bestrahlung wird eine Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) bevorzugt.

Beim primär fortgeschrittenen (FIGO III/IV) oder rezidivierten Endometriumkarzinom (aEC/rEC) richtet sich die Therapiewahl nach Vortherapie und Mismatch-Repair-Status (dMMR/MSI-H vs. pMMR/MSS). Die folgende Übersicht basiert auf den Empfehlungen der S3-Leitlinie Endometriumkarzinom.^[1]

Die 5-Jahres-Überlebensrate ist maßgeblich vom Stadium der Erkrankung abhängig.^[1]

Stadienspezifische Näherungswerte:

• Stadium I: ~85 %
• Stadium II: ~70 %
• Stadium III: ~50 %
• Stadium IV: ~20 %

Darüber hinaus spielt der molekulare Subtyp eine wichtige Rolle für die Prognose. Nach der molekularen TCGA-Einteilung unterscheiden sich die Patientinnen im Überleben deutlich:^[3]

• POLE-mutiert: sehr gute Prognose
• MMRd: gute Prognose
• NSMP: gute Prognose
• p53-aberrant: schlechte Prognose