Ultramutation
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LoslegenSynonym: Ultramutierter Phänotyp
Englisch: ultramutation, ultramutated phenotype
Definition
Als Ultramutation bezeichnet man einen molekularen Tumorphänotyp mit einer extrem hohen Tumormutationslast von mehr als 100 Mutationen pro Megabase (Mut/Mb) kodierender DNA. Ultramutierte Tumoren sind in der Regel mikrosatellitenstabil. Sie unterscheiden sich damit grundlegend vom hypermutierten Phänotypen, die durch einen Defekt der Mismatch-Reparatur verursacht werden. Letztere weisen meist eine geringere Mutationslast (etwa 10–100 Mut/Mb) sowie eine Mikrosatelliteninstabilität auf.[1]
Biochemie
Ultramutationen entstehen durch Defekte der Exonukleasedomäne der DNA-Polymerase ε (POLE) oder der DNA-Polymerase δ (POLD1). Diese Domänen übernehmen während der DNA-Replikation das Proofreading und entfernen fehlerhaft eingebaute Nukleotide. Pathogene Missense-Mutationen in dieser Domäne – am häufigsten p.P286R, p.V411L und p.S459F – beeinträchtigen diese Funktion, ohne die katalytische Polymeraseaktivität vollständig aufzuheben. Die Folge ist eine massiv erhöhte Fehlerrate bei der Replikation. Es kommt zu einer Akkumulation somatischer Punktmutationen, insbesondere C>A-Transversionen. Sie werden auch als "ultramutationale Signatur" bezeichnet.[1]
Pathophysiologie
Die hohe somatische Mutationslast geht mit einer entsprechend hohen Neoantigenlast einher. Dies begünstigt eine ausgeprägte Infiltration des Tumors durch zytotoxische CD8+-T-Zellen sowie eine Hochregulation der PD-1/PD-L1-Achse. Es liefert die biologische Rationale für den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei ultramutierten Tumoren.[2]
Diagnostik
Der Nachweis von Ultramutationen erfolgt in der Regel mittels Next-Generation-Sequencing der Exonukleasedomäne von POLE bzw. POLD1. Da nicht jede Variante funktionell relevant ist, erfolgt die Bewertung anhand etablierter Klassifikationssysteme und funktioneller Kriterien. Ergänzend können die Mikrosatellitenstabilität (MSS/MSI) sowie charakteristische Mutationssignaturen untersucht werden.
Vorkommen
Endometriumkarzinom
In der TCGA-Klassifikation ist der POLE-ultramutierte Subtyp (POLEmut) eine von vier prognostisch bedeutsamen molekularen Varianten des Endometriumkarzinoms.[3] Eine Metaanalyse über knapp 50 Studien ermittelte eine gepoolte Häufigkeit von rund 8 % für den POLEmut-Subtyp.
Kolorektales Karzinom
Im kolorektalen Karzinom sind somatische POLE-Treibermutationen seltener (ca. 1–2,6 % der Fälle), gehen aber mit einer besonders ausgeprägten Mutationslast einher (mittlere TMB > 200 Mut/Mb).
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Xing X, Jin N, Wang J. Polymerase Epsilon-Associated Ultramutagenesis in Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(6):1467.
- ↑ Gargiulo P, Della Pepa C, Berardi S, Califano D, Scala S, Buonaguro L, et al. Tumor genotype and immune microenvironment in POLE-ultramutated and MSI-hypermutated Endometrial Cancers: New candidates for checkpoint blockade immunotherapy?. Cancer Treat Rev. 2016;48:61-68.
- ↑ Vermij L, Smit V, Nout R, Bosse T. Incorporation of molecular characteristics into endometrial cancer management. Histopathology. 2020;76(1):52-63.