Neoantigen

Neoantigene sind neu auftretende Antigene, die als humane Leukozytenantigene (HLA) auf der Zelloberfläche präsentiert werden oder Bestandteil von Proteinen sind. Sie entstehen meist durch DNA-Mutationen im Rahmen der malignen Transformation und sind daher charakteristisch für Tumorzellen. Neoantigene werden aber auch durch Virusinfektionen, alternatives Splicing oder Gen-Rearrangements gebildet.

Neoantigene eignen sich zur Abgrenzung der entarteten bzw. befallenen Zellen von gesunden Zellen und stellen somit häufig einen Angriffspunkt für das Immunsystem und spezifische Immuntherapien dar. Ebenso werden sie als diagnostische Marker verwendet.

Neoantigene, die im Zusammenhang mit Krebserkrankungen auftreten, werden auch als tumor-spezifische Antigene bezeichnet.

Neoantigene entstehen durch verschiedene Arten von Mutationen und Gen-Rearrangements, hierzu zählen:

• Punktmutationen
  • Insertionen
  • Deletionen
• Genfusionen
• alternatives Splicing
  • Intronretentionen
  • Exon-Skipping
• endogene Retroelemente

Abhängig von ihrem Auftreten werden Neoantigene in zwei Gruppen eingeteilt:

• geteiltes Neoantigen (engl. shared neoantigen oder public neoantigen): kommt bei mehreren Patienten vor
• personalisiertes Neoantigen (engl. personalized neoantigen): kommt individuell nur bei einem Patienten vor

Diese Unterscheidung ist insbesondere relevant für die Entwicklung von Therapiemethoden und Wirkstoffen.

Die Identifikation von Neoantigenen basiert auf Hochdurchsatz-Sequenzierungs-Methoden (Gesamtgenomsequenzierung, Gesamtexomsequenzierung), bei denen die DNA und mRNA des Tumors mit normalem Gewebe desselben Patienten verglichen wird. Danach erfolgt die computerbasierte Vorhersage der relevanten Neoantigene: Hierfür werden die identifizierten Mutationen durch Integration verschiedener Modelle, Algorithmen und Parameter gefiltert, um letztendlich eine Liste der Peptide zu erhalten, die durch die HLAs auf der Oberfläche präsentiert werden und durch T-Lymphozyten erkannt werden. Diese Peptide müssen nun nachfolgend ex vivo durch Massenspektrometrie (Immunopeptidom), ELISpot und ähnliche Methoden validiert werden.

Grundlage der Neoantigen-basierten Therapien ist die Erkennung des Neoantigens durch T-Zell-Rezeptoren, wodurch die Eliminierung der Tumorzelle durch die T-Lymphozyten induziert wird.

Krebsimpfstoffe zielen darauf ab, die Antwort des Immunsystems auf ein bestimmtes Neoantigen zu verstärken. Hierzu wird das Neoantigen u.a. in Form von Peptid-, mRNA- und DNA-Impfstoffen verabreicht.

Zudem werden bispezifische Antikörper eingesetzt, die auf der einen Seite die Neoantigene der Tumorzelle binden und über ein weiteres Epitop die Effektorzelle.

• Zhao et al. Targeting neoantigens for cancer immunotherapy Biomark Res 2021
• Zhang et al. Neoantigen: A New Breakthrough in Tumor Immunotherapy Front Immunol 2021