Östrogenrezeptor
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LoslegenSynonym: Estrogenrezeptor
Englisch: estrogen receptor
Definition
Östrogenrezeptoren sind Kernrezeptoren aus der Gruppe der Steroidrezeptoren. Sie werden durch das Steroidhormon Östrogen aktiviert und wirken in erster Linie als DNA-bindende Transkriptionsfaktoren. Daneben sind membranständige Östrogenrezeptoren bekannt, die G-Protein-gekoppelt agieren und schnelle, nicht-genomische Effekte vermitteln.[1]
Struktur
Beim Menschen sind zwei nukleäre Rezeptorsubtypen bekannt:
- Östrogenrezeptor-α (ERα), kodiert durch das Gen ESR1 auf Chromosom 6
- Östrogenrezeptor-β (ERβ), kodiert durch das Gen ESR2 auf Chromosom 14
Der Östrogenrezeptor-α besteht aus 595 Aminosäuren (ca. 66 kDa), der Östrogenrezeptor-β aus 530 Aminosäuren (ca. 59 kDa). Beide Rezeptoren sind modular aufgebaut und gliedern sich in die funktionellen Domänen A bis F:
| Domäne | Funktion |
|---|---|
| A/B | N-terminale Domäne mit ligandenunabhängiger Aktivierungsfunktion (AF-1) |
| C | DNA-Bindungsdomäne mit zwei Zinkfingermotiven; an der Dimerisierung beteiligt |
| D | Hinge-Region (Scharnierregion) mit Kernlokalisationssignal |
| E | Ligandenbindungsdomäne mit ligandenabhängiger Aktivierungsfunktion (AF-2); enthält die Hauptdimerisierungsfläche |
| F | C-terminale Domäne, moduliert die Transaktivierung |
In vielen Zellen werden beide Subtypen gleichzeitig exprimiert. Bei der hormonaktivierten Dimerisierung kann es daher zur Bildung von Homodimeren (ERαα bzw. ERββ) oder Heterodimeren (ERαβ) kommen.
Liganden
Es gibt verschiedene Liganden, die sich in ihrer Affinität zu den Rezeptorsubtypen unterscheiden. Der endogene Ligand mit der höchsten Affinität ist 17β-Östradiol:
Signalwege
Östrogenrezeptoren vermitteln ihre Wirkung über mehrere, teils parallel ablaufende Signalwege. Grundsätzlich werden genomische (transkriptionelle) von nicht-genomischen (schnellen) Mechanismen unterschieden.[1]
Klassischer genomischer Signalweg
Östradiol (E2) diffundiert durch die Zellmembran und bindet an den intrazellulären Östrogenrezeptor-α. Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern, dimerisiert und bindet an spezifische DNA-Sequenzen, die Estrogen-Response-Elements (ERE), in den Promotorregionen der Zielgene. Über die Rekrutierung von Koaktivatoren (CoA) wird die Transkription der Zielgene angestoßen.[2]
Indirekter genomischer Signalweg
Der ligandengebundene Rezeptor kann die Transkription auch beeinflussen, ohne selbst direkt an die DNA zu binden. Dabei interagiert er über Protein-Protein-Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. AP-1 oder SP-1), die ihrerseits an ihre eigenen Response-Elemente (TFRE) gebunden sind (sog. Tethering). Phosphorylierungen des Rezeptors modulieren diese Aktivität.[1]
Ligandenunabhängige Aktivierung
Der Östrogenrezeptor kann auch ohne gebundenes Östrogen aktiviert werden. Wachstumsfaktoren wie EGF und IGF aktivieren über ihre Rezeptortyrosinkinasen (EGFR bzw. IGFR) nachgeschaltete Signalkaskaden (MAPK bzw. PI3K), die den Rezeptor durch Phosphorylierung aktivieren. Der phosphorylierte Rezeptor reguliert anschließend die Transkription an EREs. Dieser Mechanismus spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer endokrinen Therapieresistenz.[2]
Nicht-genomischer Signalweg
Membranständige Östrogenrezeptoren – v.a. der G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPER – vermitteln schnelle Effekte innerhalb von Sekunden bis Minuten. Über die Aktivierung von Second Messengern und Kinasekaskaden (u.a. MAPK, PI3K) wirken sie weitgehend unabhängig von einer direkten Genregulation.[1]
Klinik
Der Östrogenrezeptorstatus ist ein zentraler prädiktiver und prognostischer Faktor beim Mammakarzinom: Etwa 70 % der Mammakarzinome sind ERα-positiv (hormonrezeptorpositiv) und sprechen auf eine endokrine Therapie an.[3] Ein fehlender Östrogenrezeptor ist – neben fehlendem Progesteronrezeptor und HER2-Negativität – ein Merkmal des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC).
Mutationen im ESR1-Gen führen zu einem konstitutiv, also ligandenunabhängig aktiven Rezeptor und sind eine häufige Ursache der erworbenen Resistenz gegen Aromatasehemmer im metastasierten Stadium.[4]
Pharmakologie
Mehrere Arzneistoffgruppen greifen gezielt in die Östrogenrezeptor-Signalwege ein:
- Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) wie Tamoxifen (Tam) wirken gewebeabhängig als partielle Agonisten oder Antagonisten. Im Mammagewebe rekrutiert der Tamoxifen-gebundene Rezeptor Korepressoren (CoR) und hemmt so die Transkription.[3]
- Selektive Östrogenrezeptordegradierer (SERD) bzw. reine Antiöstrogene wie Fulvestrant fördern die Ubiquitinierung und den proteasomalen Abbau des Rezeptors über das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS).[3]
- Aromatasehemmer senken die Östrogensynthese und entziehen dem Rezeptor seinen Liganden.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Fuentes N, Silveyra P. Estrogen receptor signaling mechanisms. Adv Protein Chem Struct Biol. 2019;116:135-170.
- ↑ 2,0 2,1 Toumba M et al. Estrogen receptor signaling and targets: Bones, breasts and brain. Mol Med Rep. 2024;30(2):144.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Traboulsi T et al. Antiestrogens: structure-activity relationships and use in breast cancer treatment. J Mol Endocrinol. 2016;58(1):R15-R31.
- ↑ Brett JO et al. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res. 2021;23(1):85.