Alpelisib

Alpelisib besteht aus mehreren Heterozyklen. Die Summenformel lautet C₁₉H₂₂F₃N₅O₂S; die molare Masse beträgt 441,5 g/mol. Die Verbindung ist leicht basisch.^[1]

Gain-of-Function-Mutationen der katalytischen alpha-Untereinheit der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K-α) führen zu einer Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs, Zelltransformation und Tumorbildung.

Alpelisib hemmt spezifisch die PI3K-α sowie den PI3K/AKT-Signalweg und reduziert so das Tumorwachstum. Weiterhin verursacht Alpelisib einen Anstieg der Östrogenrezeptor-Transkription in Brustkrebszellen.

Die Bioverfügbarkeit von Alpelisib beträgt nach oraler Gabe über 99 %. Der maximale Plasmaspiegel wird nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 114 Liter.

Der Abbau von Alpelisib erfolgt v.a. über Hydrolyse zum Metaboliten BZG791, z.T. auch über CYP3A4. Die Halbwertszeit beträgt 8 bis 9 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zum Großteil über den Stuhl.

Alpelisib wird in Kombination mit Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen oder Männern mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation eingesetzt, wenn eine Progression unter oder nach einem endokrinen Therapieregime auftritt.

Voraussetzung ist der vorherige Nachweis einer PIK3CA-Mutation durch Liquid Biopsy oder im Tumorbiopsat.

Alpelisib ist in Form einer Filmtablette à 50, 150 und 200 mg verfügbar.

Alpelisib wird in einer täglichen Dosis von 300 mg verabreicht. Dabei sollte die Tablette jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Gleichzeitig wird 500 mg Fulvestrant anfangs an den Tagen 1, 15 und 29 und anschließend einmal monatlich intramuskulär appliziert.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den sehr häufigen und häufigen Nebenwirkungen von Alpelisib zählen:

• Harnwegsinfektionen
• Anämie, Lymphopenie, Thrombopenie
• Überempfindlichkeitsreaktionen: können sich z.B. in Form von Dyspnoe, Hitzegefühl, Exanthem, Fieber oder Tachykardie bis hin zum anaphylaktischen Schock zeigen.
• Hyperglykämie (gelegentlich bis hin zur Ketoazidose), Hypoglykämie
• verminderter Appetit
• Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Dehydratation
• Insomnie
• Kopfschmerzen, Dysgeusie
• verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• Hypertonie, Lymphödem
• Pneumonitis: Hypoxie, Husten, Dyspnoe, interstitielle Infiltrate
• Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, gelegentlich Pankreatitis
• Zahnschmerz, Gingivitis, Cheilitis
• Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut, Erythema multiforme (gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom und DRESS-Syndrom)
• Muskelkrämpfe, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers (v.a. bei Kombination mit Bisphosphonaten oder Denosumab)
• akute Nierenschädigung
• Ermüdung, Schleimhautentzündung, peripheres Ödem, Fieber, tockene Schleimhaut
• Gewichtsverlust
• Erhöhung von Kreatinin, gGT, ALT, Lipase
• Verlängerung von aPTT
• Erniedrigtes Albumin

Alpelisib kann die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel hemmen, die von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 abgebaut werden, sofern ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden. Folgende Wechselwirkungen wurden beobachtet:

• BCRP-Inhibitoren (Eltrombopag, Pantoprazol, Lapatinib): verminderte Elimination von Alpelisib
• CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Rifampicin): additive Effekte mit verzögerter Elimination von CYP3A4-Substraten
• CYP2C9-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z.B. Warfarin): evtl. verminderte pharmakologische Aktivität des CYP2C9-Substrats
• CYP2B6-Substrate (z.B. Bupropion): evtl. verminderte Aktivität des CYP2B6-Substrats
• Substrate von P-gp und BCRP: evtl. erhöhte systemische Exposition dieser Substrate
• Bisphosphonate, Denosumab: ggf. erhöhtes Risiko von Osteonekrosen des Kiefers

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil
• Schwangerschaft: Tierexperimentelle Studien zeigen eine Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib in die Muttermilch übergeht.
• Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren: fehlende Daten

Alpelisib wurde im Mai 2019 von der FDA zugelassen. In der EU erfolgte die Zulassung im Juli 2020. Hersteller ist Novartis.

• EMA Fachinformation Pigray, abgerufen am 24.11.2020