Primäre Angiitis des Zentralnervensystems

Die PACNS ist mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 2,4 Erkrankungen pro eine Million Einwohner pro Jahr sehr selten.^[1] Das mediane Erkrankungsalter liegt bei etwa 50 Jahren. Männer und Frauen sind annähernd gleich häufig betroffen. Grundsätzlich kann die Erkrankung jedoch in jedem Lebensalter und selten auch bei Kindern auftreten.

Die Ursache der PACNS ist bisher (2026) ungeklärt. Vermutet wird eine antigengetriebene, überwiegend T-Zell-vermittelte Immunreaktion in den Wänden leptomeningealer und intraparenchymaler Gefäße.^[1] Durch die Aktivierung von Makrophagen, Matrixmetalloproteinasen sowie möglicherweise des Komplementsystems kommt es zur Gefäßwandschädigung. Lumeneinengungen und Thrombosen führen zu Ischämien, während eine Destruktion der Gefäßwand Blutungen verursachen kann. Infektionen, insbesondere mit dem Varizella-Zoster-Virus, werden als mögliche Auslöser diskutiert, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht belegt.

Nach dem betroffenen Gefäßkaliber werden zwei klinisch-radiologische Formen unterschieden:

• Kleingefäßform: angiographisch meist nicht nachweisbar und häufig nur bioptisch sicher zu diagnostizieren. Typisch sind Enzephalopathie, kognitive Störungen, epileptische Anfälle, entzündliche Liquorveränderungen sowie leptomeningeale oder parenchymale Kontrastmittelaufnahmen.
• Form der mittelgroßen und großen Gefäße: angiographisch häufig durch multifokale Stenosen und Kaliberschwankungen erfassbar. Klinisch dominieren rezidivierende Infarkte in unterschiedlichen Gefäßterritorien und fokal-neurologische Defizite.

Histopathologisch werden eine granulomatöse, eine lymphozytäre und eine nekrotisierende Form unterschieden. Die lymphozytäre Form verläuft häufiger monophasisch und weist meist eine günstigere Prognose auf. Die nekrotisierende Form ist häufiger mit Hirnblutungen und einer erhöhten Sterblichkeit verbunden.^[2]

Ein relevanter Anteil der bioptisch gesicherten Fälle (je nach Kohorte 16–32 %) zeigt eine Amyloid-β-assoziierte Angiitis (ABRA), die sich mit einer granulomatösen transmuralen Vaskulitis amyloidbeladener leptomeningealer und kortikaler Gefäße auszeichnet. ABRA bildet zusammen mit der rein perivaskulären, nicht gefäßwanddestruierenden CAA-assoziierten Inflammation (CAA-Ri) das Spektrum der inflammatorischen zerebralen Amyloidangiopathie. Die ABRA verläuft meist monophasisch und wird ebenfalls immunsuppressiv behandelt.

Die PACNS verläuft häufig subakut über Wochen bis Monate. Typisch ist die Kombination aus persistierenden Kopfschmerzen, kognitiver Verschlechterung oder Enzephalopathie und rezidivierenden fokal-neurologischen Defiziten durch zerebrale Ischämien. Die Infarkte betreffen häufig unterschiedliche Gefäßterritorien und treten zeitlich gestaffelt auf. Ein Donnerschlagkopfschmerz ist untypisch und spricht eher für ein reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom.

Bei Befall größerer Gefäße dominieren Schlaganfälle und fokale Defizite, bei Kleingefäßbefall eher Enzephalopathie, kognitive Störungen und epileptische Anfälle. Ein Rückenmarksbefall mit Paraparese ist ebenfalls möglich.

Gegen eine PACNS sprechen ausgeprägte Allgemeinsymptome wie Fieber und Gewichtsverlust oder eine viszerale Organbeteiligung. Diese sollten an eine systemische Erkrankung beziehungsweise sekundäre Vaskulitis denken lassen.

Die Diagnose ergibt sich aus MRT, Liquor, Gefäßdarstellung und ggf. Biopsie bei konsequentem Ausschluss anderer Ursachen. Nach den Kriterien von Calabrese und Mallek erfordert die Diagnose ein anderweitig nicht erklärbares neurologisches Defizit, einen angiographischen oder histologischen Vaskulitisnachweis sowie den Ausschluss einer systemischen Vaskulitis oder anderen Ursache.^[3]

Die Entzündungsparameter sind meist normal. Positive Autoantikörper oder eine viszerale Organbeteiligung sprechen für eine systemische Vaskulitis. Auszuschließen sind insbesondere Infektionen (HIV, Syphilis, VZV, EBV, Endokarditis), Kollagenosen und Systemvaskulitiden sowie ein Antiphospholipid-Syndrom.

Bei etwa zwei Dritteln der Patienten zeigt sich eine lymphozytäre Pleozytose oder eine Eiweißerhöhung.^[4] Vorrangiges Ziel ist der Ausschluss von Infektionen und eines ZNS-Lymphoms.

Die MRT mit Kontrastmittel ist nahezu immer pathologisch, sodass ein unauffälliges MRT die Diagnose weitgehend ausschließt.^[5] Typisch, aber unspezifisch sind Infarkte in mehreren Gefäßterritorien, konfluierende Marklagerläsionen, Mikroblutungen sowie leptomeningeale oder parenchymale Kontrastmittelanreicherungen.

Die MR-Angiographie, CT-Angiographie und die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) zeigen typischerweise ein perlschnurartiges Bild aus aufeinanderfolgenden Stenosen und Gefäßerweiterungen an mehreren Gefäßen. Kleine Gefäße werden nicht erfasst, sodass ein Normalbefund eine Kleingefäßform nicht ausschließt. Umgekehrt können Atherosklerose, RCVS, Infektionen oder Embolien ein identisches Bild erzeugen. Bei starkem Verdacht und unauffälliger MRA oder CTA folgt eine DSA, bei Verdacht auf Kleingefäßbefall eine Biopsie.

Die hochauflösende Gefäßwandbildgebung stellt die Gefäßwand selbst statt nur das Lumen dar. Für eine Vaskulitis spricht eine konzentrische, homogene, kontrastmittelaufnehmende Wandverdickung, während exzentrische Anreicherungen eher für Atherosklerose und fehlendes oder nur diskrete Kontrastmittelanreicherung eher für ein RCVS sprechen.^[6] Die Methode ist nicht standardisiert und ihre Spezifität nicht abschließend geklärt, sie kann die Diagnose daher nur unterstützen und nicht beweisen.

Die kombinierte Leptomeningen- und Hirnbiopsie ist der Goldstandard. Diagnostisch ist eine transmurale Gefäßwandentzündung.^[7] Aufgrund des segmentalen Befalls beträgt die Sensitivität nur etwa 53–63 %.^[8][9] Eine gezielte Biopsie aus einem bildgebend auffälligen Areal soll die Ausbeute erhöhen. In etwa einem Drittel der Fälle ergibt sich eine alternative Diagnose.^[10][11][12]

• Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS)
• sekundäre ZNS-Vaskulitis bei systemischen Autoimmunerkrankungen und Systemvaskulitiden
• Inflammatorische zerebrale Amyloidangiopathie (CAA-ri, ABRA)
• Infektiöse Vaskulitis (Endokarditis, VZV, EBV, Tuberkulose, Syphilis)
• Intrakranielle Atherosklerose
• Antiphospholipid-Syndrom
• intravaskuläres und primäres ZNS-Lymphom
• Moyamoya-Erkrankung
• Fibromuskuläre Dysplasie
• CADASIL

Die Behandlung orientiert sich an retrospektiven Kohortenstudien und an der Therapie systemischer Vaskulitiden.^[13] Die Remissionsinduktion erfolgt mit hoch dosierten Glukokortikoiden, meist Methylprednisolon 1000 mg i.v. täglich über 3–5 Tage, anschließend Prednisolon 1 mg/kg täglich mit langsamer, am klinischen und MR-tomographischen Verlauf orientierter Dosisreduktion über mehrere Monate. Eine routinemäßige Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien wird laut aktueller DGN-Leitlinie nicht empfohlen. Im Einzelfall kann bei Befall mittelgroßer und großer Gefäße ASS erwogen werden.^[13]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei schweren oder progredienten Verläufen, multiplen Infarkten oder dem Befall mittelgroßer und großer Gefäße werden die Glukokortikoide mit Cyclophosphamid kombiniert, meist als monatliche i.v.-Pulstherapie (0,5–1,0 g/m²) über sechs Monate. Bei einer milden Kleingefäßvaskulitis ohne Infarkte kann eine alleinige Glukokortikoidtherapie erwogen werden.

Nach erfolgreicher Induktion wird eine steroidsparende Erhaltungstherapie mit Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil über mindestens zwei Jahre empfohlen. Bei refraktären oder rezidivierenden Verläufen können Rituximab oder Tocilizumab eingesetzt werden.

Klinische und MR-tomographische Verlaufskontrollen sind während und nach der Behandlung erforderlich, um Rezidive frühzeitig zu erkennen.

Unter Induktionstherapie erreichen 68–95 % der Fälle eine Remission und 46–73 % ein gutes funktionelles Ergebnis (mRS ≤ 2). Dennoch verbleibt bei etwa einem Viertel eine schwere Behinderung.^[1] Die Sterblichkeit beträgt 8–23 %. Rezidive treten bei bis zu 59 % auf, vor allem in den ersten drei Jahren.^[14]