Lomitapid

Lomitapid ist ein selektiver Hemmer des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins. MTP kommt im Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) vor und ist für die Bindung und den Transport einzelner Lipidmoleküle zwischen Membranen verantwortlich. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung Apolipoprotein-B-haltiger Lipoproteine in der Leber und im Darm. Die Hemmung des MTP senkt die Sekretion von Lipoproteinen sowie die Serumkonzentrationen der von ihnen transportierten Stoffe wie Cholesterin und Triglyzeride.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lomitapid nach oraler Gabe beträgt nur 7% – sie wird von einem ausgeprägten First-Pass-Effekt beeinflusst. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 4-8 Stunden erzielt.

Lomitapid wird vorwiegend hepatisch durch CYP3A4 metabolisiert. Etwa 33% der Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden, der Rest über die Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit von Lomitapid beträgt etwa 29 Stunden.

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen Lipidsenkern mit oder ohne LDL-Apherese.

Die Diagnose HoFH sollte, wenn möglich, molekularbiologisch bestätigt werden. Andere Formen primärer Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hypercholesterinämien (z.B. nephrotisches Syndrom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden.

Lomitapid wird oral in Form von Hartkapseln mit 5, 10, 20, 30, 40 oder 60 mg Wirkstoff verabreicht.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg einmal täglich.

Nach 2 Wochen kann die Dosis bei akzeptabler Verträglichkeit auf 10 mg und danach in Abständen von 4 Wochen auf 20 mg, 40 mg und die empfohlene Höchstdosis von 60 mg erhöht werden. Die Dosis muss schrittweise erhöht werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen und eine Erhöhung der Aminotransferasen zu reduzieren.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen treten unter Lomitapid bei HoFH-Patienten häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder sehr häufig (≥ 1/10) auf:

• Gastrointestinaltrakt: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Flatulenz, Obstipation, Gastritis, Tenesmen, Aerophagie, Stuhldrang, Aufstoßen, Häufige Darmentleerungen, Magenerweiterung, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoidalblutung, Regurgitation, Gastroenteritis, Inappetenz
• Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerz, Migräne
• Leber: Fettleber, Lebertoxizität, Hepatomegalie
• Haut: Ekchymosen, Papeln, Erythem, Xanthome
• Veränderte Laborwerte: AST↑, ALAT↑, INR↑, AP↑, Serumkalium↓

• CYP3A4-Inhibitoren, z.B. Antimykotika (Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol oder Posaconazol), Makrolidantibiotika (Erythromycin, Clarithromycin), Ketolide (Telithromycin), HIV-Proteasehemmer, Kalziumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil), Dronedaron, Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren kann sich die maximale Plasmakonzentration um das etwa 15fache erhöhen.
• CYP3A4-Induktoren, z.B. Aminoglutethimid, Nafcillin, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Pioglitazon, Johanniskraut, Glukokortikoide, Modafinil und Phenytoin: Mögliche Wirkungsabschwächung durch verstärkte Metabolisierung von Lomitapid
• Gallensäurebinder (Colesevelam, Colestyramin): Beeinträchtigung der Resorption

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörungen
• chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (s.o.)
• gleichzeitige Anwendung von > 40 mg Simvastatin
• Schwangerschaft

Zulassungsinhaber ist Aegerion Pharmaceuticals, ein Tochterunternehmen der Novelion Therapeutics. In den USA ist Lomitapid seit 2012 zugelassen und besitzt Orphan-Drug-Status. In der EU wurde Lomitapid im Jahr 2013 zugelassen, seit 2016 ruht die Zulassung. Die Vermarktung in Europa erfolgte durch Amryt Pharmaceuticals.

Der G-BA kommt auf der Basis der vom IQWiG gesichteten Studien zu folgender Nutzenbewertung im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie:^[1]

• Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt.

Diese Bewertung führte dazu, dass der Hersteller die Substanz in Deutschland bereits im Jahr 2014 wieder vom Markt nahm.

Die Jahrestherapiekosten einer Behandlung mit Lomitapid lagen dosisabhängig zwischen rund 343.000 bis 1.028.000 Euro.^[1] Sie übersteigen die Jahrestherapiekosten der LDL-Apherese um ein Vielfaches.