Coniin

Die Bezeichnung „Cicutin“ geht auf den altrömischen Namen cicuta für den Gefleckten Schierling zurück. Heute bezeichnet Cicuta jedoch den Wasserschierling (Cicuta virosa). Dieser enthält kein Coniin, sondern das strukturell unverwandte Cicutoxin, das vor allem zu schweren Krampfanfällen führt.

Coniin wurde 1826 von Giseke aus dem Schierling isoliert. Die Struktur klärte August Wilhelm von Hofmann 1881 auf, die Synthese gelang Albert Ladenburg 1886. Coniin war damit das erste Alkaloid, dessen Struktur aufgeklärt und das chemisch synthetisiert wurde.

Nach überwiegender Auffassung war der Gefleckte Schierling Bestandteil des Giftbechers, mit dem der griechische Philosoph Sokrates 399 v. Chr. hingerichtet wurde. Dafür spricht vor allem die überlieferte, von den Füßen aufsteigende Lähmung.^[1]

Coniin ist ein propylsubstituiertes Piperidinderivat mit einem Chiralitätszentrum am Kohlenstoffatom 2. In der Natur kommt überwiegend (S)-Coniin vor. Synthetisches Coniin liegt als Racemat (DL-Coniin) vor. In Zellversuchen an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren ist (−)-Coniin deutlich wirksamer als (+)-Coniin.^[1] Die Summenformel lautet C₈H₁₇N, die Molekülmasse beträgt 127,23 g/mol.

Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als farblose, ölige Flüssigkeit vor und färbt sich unter Luft- und Lichteinwirkung bräunlich. Der Geruch ist charakteristisch und erinnert an Mäuseharn. Der Schmelzpunkt liegt bei −2 °C, die Siedetemperatur bei 166 °C.^[1] Coniin ist löslich in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Ether und Benzol, in Wasser dagegen schlecht löslich.

Der Identitätsnachweis kann durch Farbreaktion mit Phosphormolybdänsäure (blau) oder durch Fällung mit Dragendorff-Reagenz nach Munier sowie mittels Dünnschichtchromatographie erfolgen. Letztere Methode eignet sich auch für einen Giftstoffnachweis in Erbrochenem.

Neben der Base sind die Coniin-Salze DL-Coniinhydrochlorid (Schmelzpunkt 210 °C) und DL-Coniinhydrobromid (Schmelzpunkt 197 bis 199 °C) gängige Handelsware.

Strukturformel von Coniin

Coniin wurde im Gefleckten Schierling (Conium maculatum) sowie in mehreren Arten der Schlauchpflanzen, darunter der aus Nordamerika stammenden Gelben Schlauchpflanze (Sarracenia flava), und der Gattung Aloe nachgewiesen. Die Alkaloide des Schierlings werden als Coniumalkaloide zusammengefasst.

Coniin wird rasch resorbiert, besonders nach peroraler, aber auch nach kutaner Applikation. Über den Metabolismus ist wenig bekannt. Die Exkretion der Metaboliten erfolgt wahrscheinlich weitgehend renal. Im Tierversuch wird Coniin zu 10 bis 15 % unverändert über den Urin ausgeschieden. Außerdem wird ein Teil über die Atemluft abgegeben. Coniin ist plazentagängig, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.

Coniin weist verschiedene Angriffspunkte auf. Die Hauptwirkung beruht auf einer Interaktion mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR), überwiegend vom neuronalen, in geringerem Maß auch vom muskulären Subtyp. In geringen Konzentrationen wirkt es als Agonist, in hohen Dosen durch Depolarisationsblockade funktionell als Antagonist (wie das Muskelrelaxans Succinylcholin). Hierdurch kommt es zunächst zu einer erregenden, später zu einer hemmenden Wirkung auf:

• Neuronen im Rückenmark, in der Medulla oblongata und im Diencephalon
• vegetative Ganglien (Ganglienblockade)
• motorische Endplatten

Durch Stimulation und spätere Blockade der vegetativen Ganglien sind gemischte sympathiko- und parasympathikotone sowie sympathiko- und parasympathikolytische Effekte möglich. Muskulär finden sich zunächst Faszikulationen und eine Krampfneigung, bei höheren Dosen eine Depolarisationsblockade mit Paresen. Der Tod tritt in der Regel infolge einer peripheren Atemlähmung durch neuromuskuläre Blockade der Atemmuskulatur ein. Eine zusätzliche zentrale Atemdepression spielt erst nach sehr hohen Dosen eine Rolle.^[2][3]

Coniin wirkt außerdem teratogen. Bei Nutztieren verursacht Schierling über eine Hemmung der fetalen Bewegungen multiple kongenitale Kontrakturen, darunter Arthrogryposis, sowie Gaumenspalten. Tierexperimentell wurden zudem analgetische und antiinflammatorische Effekte beschrieben, die ebenfalls mit der Interaktion an nAChR in Verbindung gebracht werden.^[1]

Lokal kommt es zu einer Reizwirkung, die sich nach peroraler Aufnahme insbesondere an den Schleimhäuten des Gastrointestinaltrakts äußert. Die weiteren Wirkungen sind dosisabhängig.

Bei geringen Dosen finden sich:

• vegetative Stimulationsfolgen wie:
  • Hypersalivation
  • Nausea und Emesis
  • Diarrhoe
  • Miosis
  • Tachykardie mit Hypertonie
  • Tachypnoe
• Tremor, Faszikulationen und Muskelspasmen
• generalisierte Krampfanfälle, die in Fallberichten gegenüber Benzodiazepinen therapierefraktär waren^[3]

In höheren Dosen kommt es zu:

• vegetativen Hemmsymptomen wie:
  • Mydriasis
  • Bradykardie mit Hypotonie, ggf. Schock
• Bradypnoe oder Dyspnoe, sowohl durch zentralnervöse als auch durch muskuläre Hemmung
• aufsteigenden, in den Beinen beginnenden schlaffen Paresen der quergestreiften Muskulatur, die bis zur vollständigen Paralyse führen können

Als Komplikationen können eine Rhabdomyolyse und ein akutes Nierenversagen auftreten.^[4] Solche Verläufe sind auch nach indirekter Vergiftung durch den Verzehr von Wildvögeln beschrieben, die Schierling gefressen hatten.^[5]

Beim Menschen können bereits geringe Mengen Symptome hervorrufen. Mehr als 100 mg Coniin gelten als potenziell letal.^[2] Letale Dosen führen zum Tod durch Atemlähmung, typischerweise bei erhaltenem Bewusstsein. Nach Krampfanfällen oder bei schweren Verläufen kann das Bewusstsein jedoch eingeschränkt sein.

Die Diagnose wird in der Regel klinisch anhand der Anamnese und der Symptome gestellt. Hilfreich sind die Identifizierung mitgebrachter Pflanzenteile und der charakteristische, an Mäuseharn erinnernde Geruch. Ein Nachweis von Coniin in Mageninhalt, Blut oder Urin ist mittels chromatographischer Verfahren, z.B. GC-MS, möglich, liegt jedoch meist nicht zeitnah vor.

Bei Verdacht auf eine Coniin-Vergiftung sollte umgehend ein Giftinformationszentrum kontaktiert werden. Vorhandene Pflanzenreste werden aus dem Mund entfernt und zur Identifizierung aufbewahrt. Erbrechen darf aufgrund der Aspirationsgefahr nicht ausgelöst werden.

Da kein spezifisches Antidot verfügbar ist, erfolgt die Therapie symptomatisch. Schwere Vergiftungen erfordern eine intensivmedizinische Überwachung. Im Vordergrund stehen die Sicherung der Atemwege und die Unterstützung der Atmung. Bei fortschreitender Atemmuskellähmung sind eine frühzeitige Intubation und Beatmung erforderlich. Die Entscheidung dazu orientiert sich an der klinischen Verschlechterung.^[2][3]

Eine Hypotonie wird primär durch intravenöse Vollelektrolytlösung und gegebenenfalls durch vasoaktive Substanzen, beispielsweise Noradrenalin, behandelt. Krampfanfälle werden mit Benzodiazepinen behandelt, in refraktären Fällen z.B. mit Propofol.^[3]

Eine frühzeitige Gabe von Aktivkohle kann nach toxikologischer Abwägung erwogen werden, sofern die Atemwege ausreichend geschützt sind. Eine Magenspülung ist besonderen Ausnahmefällen vorbehalten.^[6] Zudem muss auf eine Rhabdomyolyse und ein akutes Nierenversagen geachtet werden.

• Aktories K, Flockerzi V, Förstermann U, Hofmann F (Hrsg.). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 13. Aufl. Elsevier; 2022.
• Geisslinger et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. 11. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2020.
• Roth et al. Giftpflanzen – Pflanzengifte. 6. Aufl. Nikol; 2012.
• Wolf G (Hrsg.). Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Bd. 3: Gifte. Springer; 1992.