Anti-GABA-B-Rezeptor-Enzephalitis

Anti-GABA-B-Rezeptor-Antikörper wurden 2010 als Ursache einer immunvermittelten limbischen Enzephalitis mit früh auftretenden bzw. prominenten epileptischen Anfällen beschrieben.^[1] Die Erkrankung gehört zu den Autoimmunenzephalitiden mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene.

Die jährliche Inzidenz wird auf etwa 0,26 Fälle pro Million Einwohner geschätzt.^[2] Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 55 und 67 Jahren.^[3][4] Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Eine Tumorassoziation findet sich in ca. 50–78 % der Fälle, in den meisten Fällen mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom.

Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit dysregulierter Immunantwort gegen den GABA-B-Rezeptor. Bei nicht-paraneoplastischen Formen ist eine eindeutige Ursache meist nicht zu eruieren. In Einzelfällen wurde ein Auftreten nach Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis als sekundär ausgelöste Autoimmunreaktion beschrieben.^[3] In paraneoplastischen Fällen wird die Immunreaktion vermutlich durch eine ektope Expression des GABAB-Rezeptor-Komplexes auf Tumorzellen ausgelöst.

Der GABA-B-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der aus einem Heterodimer der Untereinheiten GABAB1 und GABAB2 besteht. GABAB1 vermittelt vor allem die Ligandenbindung, GABAB2 die G-Protein-Kopplung. Der Rezeptor vermittelt prä- und postsynaptische Hemmung durch Aktivierung von Kaliumkanälen und Hemmung von Calciumkanälen. Er ist besonders hoch im Hippocampus, Thalamus und Cerebellum exprimiert.^[1]

Die pathogenen Autoantikörper sind überwiegend vom IgG1-Subtyp und richten sich gegen konformationale Epitope der extrazellulären GABAB1-Untereinheit. Durch Bindung an den Rezeptor wird die inhibitorische Funktion des GABA-B-Rezeptors funktionell blockiert, ohne dass es zu einer Rezeptorinternalisierung kommt. Der Verlust der GABA-vermittelten Inhibition führt zu einer neuronalen Übererregbarkeit, insbesondere in limbischen Netzwerken.

Bei der Erkrankung sind häufig zusätzlich Antikörper gegen KCTD16 nachweisbar, ein intrazelluläres Hilfsprotein des GABA-B-Rezeptors. Ihr Nachweis ist stark mit paraneoplastischen Verläufen assoziiert. Aufgrund der intrazellulären Lokalisation sind sie wahrscheinlich nicht direkt pathogen.^[2][4]

Zusätzlich zu antikörpervermittelten Effekten könnten auch T-Zell-vermittelte Mechanismen eine Rolle spielen. In einer Studie wurden zytotoxische CD8+ T-Zellen im Hirnparenchym in engem Kontakt zu Neuronen nachgewiesen. Zudem korrelierte die Zahl aktivierter CD8+ T-Zellen im Liquor mit stärkeren neuropsychologischen Defiziten.^[5]

Die Erkrankung verläuft akut bis subakut. Die häufigsten Symptome sind:

• epileptische Anfälle (Mehrheit der Fälle) als häufiges initiales und führendes Symptom. Die Anfälle sind meist fokal zu bilateral tonisch-klonisch und oft pharmakoresistent.
• kognitive Beeinträchtigung mit anterograder Amnesie, Verwirrtheit und exekutiven Defiziten (im Verlauf bei über 90 % der Fälle)
• psychiatrische Symptome wie Verhaltensauffälligkeiten, Halluzinationen, affektive Störungen, Angst und Reizbarkeit
• Bewusstseinsstörungen und Schlafstörungen

Eine besonders schwere Verlaufsform ist der therapierefraktäre Status epilepticus, der bei 25–50 % der Patienten auftritt und häufig eine intensivmedizinische Betreuung mit maschineller Beatmung erfordert.

Seltener können weitere Symptome auftreten wie zerebelläre Ataxie, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, Hirnstammsymptome und autonome Dysregulation. Es wurden auch einige Fälle mit rasch progredienter Demenz berichtet.^[2][4][6]

Die Diagnose stützt sich auf die typische Klinik einer limbischen Enzephalitis mit im Vordergrund stehenden epileptischen Anfällen, den Antikörpernachweis im Liquor und/oder Serum sowie auf bestätigende Zusatzbefunde in der Bildgebungs- und Liquordiagnostik.

Eine Hyponatriämie wird in etwa der Hälfte bis zwei Drittel der Fälle bei paraneoplastischen Verläufen beschrieben und bei etwa 20 % bei nicht-paraneoplastischen.^[3][7]

Der Liquor zeigt in der Mehrzahl der Fälle (70–95 %) entzündliche Veränderungen. Häufig findet sich eine geringe lymphozytäre Pleozytose, eine geringe Eiweißerhöhung und in einem Teil der Fälle liquorspezifische oligoklonale Banden.^[6][4][2]

Der Nachweis von GABA-B-Rezeptor-Antikörpern erfolgt vorzugsweise mittels zellbasiertem Assay (CBA).

Etwa ein Drittel der allein im Serum positiven Befunde im konventionellen CBA stellen sich als falsch positiv heraus. Eine höhere Serumverdünnung (z.B. 1:100), die Bestätigung mittels Immunhistochemie an Hirnschnitten sowie neuere Verfahren wie ein Live-Cell Flow Cytometry-Based Assay (LCFBA) erhöhen die Spezifität.^[6]

Die zusätzliche Bestimmung von KCTD16-Antikörpern kann einen diagnostischen und prognostischen Stellenwert haben. Ihr Nachweis hat einen positiven prädiktiven Wert von etwa 98 % für eine Tumorassoziation, meist mit einem SCLC.^[2][4]

In etwa 40–70 % der Fälle finden sich T2-/FLAIR-Hyperintensitäten in den medialen Temporallappen einschließlich Hippokampus und Amygdala, ein- oder beidseitig. Eine Kontrastmittelanreicherung oder Diffusionsrestriktion ist meist nicht oder nur gering ausgeprägt.^[2][7]

Häufig zeigen sich fokale oder diffuse Verlangsamungen mit temporaler Akzentuierung sowie epileptiforme Entladungen.

Aufgrund der hohen Tumorassoziation ist bei jedem neu diagnostizierten Patienten eine umfassende Tumorsuche indiziert. Bei zunächst negativer Suche sollte die Tumorsuche in 3- bis 6-monatigen Intervallen für mindestens zwei Jahre wiederholt werden, da die Tumordiagnose der neurologischen Manifestation nachfolgen kann.

• infektiöse Enzephalitiden, insbesondere Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis
• limbische Enzephalitis mit Autoantikörpern gegen Oberflächenantigene (LGI1-, CASPR2-, NMDA-R-, AMPA-R-, GABA-A-R-, GAD65-Antikörper-Enzephalitis)
• paraneoplastische limbische Enzephalitiden mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre Antigene (Anti-Hu-, Anti-Ma2-, Anti-CV2/CRMP5-Enzephalitis)
• neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
• metabolische oder toxische Enzephalopathien
• primär psychiatrische Störungen

Therapeutische Ziele sind die rasche immunmodulatorische Therapie, eine adäquate anfallssuppressive Behandlung sowie die Behandlung eines etwaigen Tumorleidens. Die Behandlung richtet sich nach den allgemeinen Prinzipien der Therapie einer Autoimmunenzephalitis.

Zur Erstbehandlung werden hochdosierte Glukokortikoide mit anschließendem Ausschleichschema eingesetzt, häufig kombiniert mit intravenösen Immunglobulinen oder Plasmapherese.

Bei unzureichendem Ansprechen, schwerem Verlauf oder Rezidiv erfolgt die Eskalation auf Zweitlinien-Therapie, insbesondere mit Rituximab. Alternativ kann ein Versuch mit Cyclophosphamid erfolgen.

Bei nachgewiesener Tumorassoziation ist die zeitnahe onkologische Behandlung prognostisch wichtig. Die Tumortherapie verbessert nicht nur die onkologische Prognose, sondern wirkt sich auch direkt auf den neurologischen Verlauf aus.

Die Anfälle sind häufig schwer kontrollierbar und sprechen oft nur unzureichend auf anfallssuppressive Medikamente an. Die effektivste Anfallskontrolle wird in der Regel durch die konsequente Immuntherapie erreicht. In der Akutphase, insbesondere bei Status epilepticus, ist eine Kombination mehrerer Anfallssuppressiva einschließlich intravenöser Substanzen und gegebenenfalls einer Narkose unter intensivmedizinischen Bedingungen erforderlich.

Eine Rezidivprophylaxe ist nicht standardmäßig erforderlich. Bei paraneoplastischen Verläufen orientiert sich der weitere Behandlungsplan an der onkologischen Therapie. Bei Rezidiven kann eine erneute Immuntherapie mit Eskalation auf Rituximab erfolgen.

Eine langfristige neurologische, neuropsychologische und psychiatrische Nachsorge ist sinnvoll, da kognitive und neuropsychiatrische Residualsymptome häufig vorkommen und einer gezielten Behandlung bedürfen.

Nicht-paraneoplastische Verläufe sprechen in der Regel gut auf eine immunmodulatorische Therapie an. Langfristig wird in bis zu 80 % der Fälle ein gutes funktionelles Ergebnis (mRS ≤ 2) erreicht.^[4]

Bei tumorassoziierten Verläufen ist die Prognose ungünstiger. Ein gutes funktionelles Outcome wird hier nur bei weniger als der Hälfte der Patienten erreicht. Die Mortalitätsrate in den ersten ein bis zwei Jahren liegt bei paraneoplastischen Verläufen bei etwa 50 %.^[4]

Auch nach funktioneller Erholung können bei beiden Formen kognitive Defizite zurückbleiben.^[8]

Ungünstige Prognosefaktoren für das funktionelle Outcome sind eine Tumorassoziation, höheres Lebensalter, ein intensivpflichtiger Verlauf sowie eine Hyponatriämie.^[9][4][3]

Klinische Rezidive treten in etwa 10–20 % der Fälle auf.^[3][4][9]