Pyruvatkinase-Mangel

Der Pyruvatkinase-Mangel entsteht durch Mutationen im PKLR-Gen auf Chromosom 1 (Genlokus 1q22).

Die Pyruvatkinase katalysiert den letzten Schritt der Glykolyse, die Übertragung eines Phosphatrestes von Phosphoenolpyruvat auf ADP.

Die Funktion der Pyruvatkinase ist für die Erythrozyten essenziell, da sie keine Mitochondrien besitzen und zur Bereitstellung von ATP auf die anaerobe Glykolyse angewiesen sind. ATP wird vom Erythrozyten unter anderem zur Aufrechterhaltung des Natriumgradienten an der Zellmembran via Natrium-Kalium-ATPase benötigt. Je nach Ausprägung des Pyruvatkinasemangels ist die Membranstabilität der Erythrozyten stark eingeschränkt und es kommt zu vermehrter Hämolyse.

Durch Blockade der Glykolyse häuft sich 1,3-Bisphosphoglycerat an, welches im Gleichgewicht mit 2,3-Bisphosphoglycerat steht. Dieser Metabolit senkt die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins und fördert die Sauerstoffabgabe in das Gewebe. Aus diesem Grund können Patienten mit Pyruvatkinasemangel niedrigere Hämoglobinwerte tolerieren als Patienten mit anderen Anämieformen.

Der Pyruvatkinasemangel ist mit einer geschätzten Prävalenz von 1/10.000 eine seltene Erkrankung, jedoch der häufigste Defekt des Glykolysestoffwechsels. In einigen afrikanischen Populationen liegt die polymorphe PKLR-Mutation E277K mit einer Heterozygotenfrequenz von 1 bis 7 % vor. Dabei handelt es sich vermutlich um einen Selektionsvorteil aufgrund einer damit einhergehenden relativen Malaria-Resistenz.

Bei homozygoten oder compound-heterozygoten Betroffenen zeigt sich das klassische Bild einer hämolytischen Anämie, meist sogar in Form eines Neugeborenenikterus. Der Schweregrad der Anämie ist variabel und kann zur Transfusionspflichtigkeit führen. In anderen Fällen entsteht eine kompensierte Hämolyse ohne Anämie, die erst im Rahmen von Infektionen oder während der Schwangerschaft zu hämolytischen Krisen führt.

Diagnostisch wegweisend ist die hämolytische, hyperregeneratorische Anämie mit auffälligen Hämolyseparametern (indirektes Bilirubin, LDH, Haptoglobin, Retikulozytose). Im peripheren Blutausstrich finden sich abnorme Erythrozyten, sogenannte Akanthozyten. Sie sind beim Pyruvatkinase-Mangel typisch, jedoch nicht pathognomonisch.

In Speziallaboren kann zur Differentialdiagnostik eine verminderte Aktivität der Pyruvatkinase in Erythrozyten nachgewiesen werden.

Blutausstrich mit typischen Merkmalen des Pyruvatkinase-Mangels: Akanthozyten, Normoblasten, die bei stark gesteigerter Blutbildung auftreten (oranger Pfeil) und Howell-Jolly-Körperchen (blauer Pfeil) als Zeichen einer fehlenden Milz (Pappenheim-Färbung, 640fach).

Die Therapie erfolgt überwiegend supportiv, obwohl in einem Fallbericht eine kurative allogene Stammzelltransplantation gelungen ist. Auf Grund des erhöhten Zellumsatzes sollte regelmäßig Folsäure oral substituiert werden. Falls regelmäßig Erythrozytentransfusionen notwendig sind, sollte eine Eisenüberladung mittels Eisenchelatoren verhindert werden. Seit 2022 ist in den USA zur Behandlung der hämolytischen Anämie bei Pyruvatkinase-Mangel der Pyruvatkinase-Aktivator Mitapivat zugelassen.

Bei schweren Verläufen ist eine Splenektomie eine therapeutische Option, mit der es gelingen kann, das Ausmaß der chronischen hämolytischen Anämie und die Anzahl der hämolytischen Schübe in den Griff zu bekommen. Jedoch ist eine Splenektomie nur dann aussichtsreich, wenn die Hämolyse vorwiegend in der Milz lokalisiert ist. Dies lässt sich vorher durch eine Szintigraphie mit radioaktiv markierten Erythrozyten nachweisen.

Die Prognose des Pyruvatkinase-Mangels hängt maßgeblich vom Ausmaß der Restaktivität der Pyruvatkinase ab.