Etrasimod

Die Migration von Immunzellen aus den Lymphorganen ins Blut und in die Lymphe wird maßgeblich durch den Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor (S1P-Rezeptor) reguliert. Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der nahezu selektiv an die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 bindet. Der Wirkstoff blockiert dadurch partiell und reversibel die Austrittsfähigkeit der Lymphozyten aus den Lymphorganen und senkt so die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut sowie die Zahl der aktivierten Lymphozyten im Gewebe. Dabei fällt der Rückgang stärker bei den Zellen aus, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind.

Der genaue Wirkmechanismus von Etrasimod bei CU ist derzeit (2024) noch nicht bekannt. Der therapeutische Effekt hängt aber wahrscheinlich mit der verringerten Migration von Lymphozyten in die intestinalen Entzündungsherde zusammen.

Die Zeit (T_max) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) nach oraler Gabe von Etrasimod beträgt etwa 4 Stunden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann zu einer leicht verzögerten Resorption führen, hat aber keinen Einfluss auf die Expositionswerte. Der Steady State wird innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die mittlere maximale Plasmakonzentration liegt bei 113 ng/ml, das Verteilungsvolumen bei rund 66 l.

Die Plasmaproteinbindung von Etrasimod beträgt (97,9 %). Der Wirkstoff wird hauptsächlich an Albumin gebunden.

Biotransformation

Etrasimod wird weitgehend durch Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert. An der Oxidation sind hauptsächlich CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 beteiligt. Die bei der Biotransformation entstehenden Metaboliten tragen nur geringfügig zur pharmakologischen Wirkung bei.

Elimination

Die mittlere effektive Eliminationshalbwertszeit von Etrasimod beträgt etwa 30 Stunden. Der Wirkstoff wird hauptsächlich über die Leber eliminiert, wobei der Großteil (82%) mit der Fäzes, nur rund 5% mit dem Urin ausgeschieden werden.

• Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

• Filmtabletten mit 2 mg Wirkstoff

Die empfohlene Dosierung von Etrasimod ist einmal täglich 1 Filmtablette mit 2 mg Wirkstoff per os.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Etrasimod sollte bei älteren Patienten über 65 Jahren mit Vorsicht angewendet werden, da nur begrenzte Daten vorliegen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentliche (≥ 1/1 000 bis < 1/100) Nebenwirkungen von Etrasimod sind:

• Infektionen: Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen
• Blutbildveränderungen: Lymphopenie, Neutropenie
• Hypercholesterinämie
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Visusminderung
• Makulaödem
• Bradykardie
• AV-Block
• Hypertonie
• erhöhte Leberenzyme (AST, ALT, GGT)

In der empfohlenen Dosierung sollen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-System oder Membrantransportern wie P-gp, BCRP oder OATP1B1/OATP1B3 auftreten. Es gilt als unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von Etrasimod maßgeblich beeinflussen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Immundefizienz
• Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen wie Hepatitis oder Tuberkulose
• aktive Malignome
• schwere Leberfunktionsstörung
• AV-Blocks 2. Grades Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom und sinuatrialer Block. Ausgenommen sind Patienten mit einem funktionierenden Herzschrittmacher.
• Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), dekompensierter Herzinsuffizienz mit stationärer Behandlung oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III/IV in den letzten 6 Monaten

Schwangerschaft

Etrasimod ist fetotoxisch und kann zu Fehlbildungen führen. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, sollte Etrasimod daher nicht angewendet werden.

Die EU-Zulassung von Etrasimod erfolgte im März 2024. Der Wirkstoff wird von Pfizer vermarktet.